恶性血液病的靶向治疗.doc

分子靶向治疗分子靶向治疗的最大优势仅针对靶标，并能携带包括药物、放射性物质和毒素等靶标攻击性“武器”，因而疗效显著，在杀伤肿瘤细胞的同时，基本上不损伤正常组织，并能诱导针对疾病免疫反应的能力，目前被认为是未来恶性肿瘤治疗中最具前景的研究方向之一。分子靶向治疗药物针对细胞膜特定标志物的单克隆抗体靶向性受体阻断剂针对胞浆内某些蛋白激酶的小分子靶向药物抗肿瘤血管生成的药物针对某些癌基因和癌细胞遗传学标志的药物抗肿瘤疫苗基因治疗等单克隆抗体： 进入临床应用的单克隆抗体分鼠源性单抗、人-鼠嵌合单抗和人源化单抗三类鼠源性单抗抗CD25+/-90Y抗CD22+PE38、抗M195和抗HD37-dgRTA-CD19半衰期＜２０小时血清病发生率高易在人体内产生抗体导致不能重复使用人-鼠嵌合单抗抗CD20单抗(亦称美罗华、利妥昔单抗)人源化单抗抗CD33单抗(HuM195)和抗CD52单抗(Campath)半衰期可延长至数天至２１天不等血清病发生率低不易在人体内产生抗体，可重复使用。利妥昔单抗：CD20抗原分子主要表达于B淋系成熟细胞(86%)和B淋系祖细胞(41%)属未结合型单抗CD20不易脱落在循环中，也不会“内在化 作用机制与单抗特异性结合CD20分子导致B细胞溶解，B细胞增殖抑制和B细胞凋亡有关。B淋系恶性血液病如淋巴瘤(尤其是惰性或弥漫大B性淋巴瘤)初诊B淋系CLLB-ALL。利妥昔单抗联合CHOP/CHEMO现已成为侵袭性淋巴瘤(弥漫大B性淋巴瘤)治疗的金标准。Campath)：CD52抗原分子主要表达于T、B淋巴细胞，但不表达于干细胞，作用机制与通过补体固定、抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)，从而诱导肿瘤细胞凋亡有关。Campath 1.2001年获FDA批准用于治疗难治复发性B-CLL, 2.可用于T-ALL和烷化剂及Flud耐药的B-CLL治疗(GVHD)的产生。 用药方法3mg,d1;10mg,d3;30mg,d5;3次/W x 18Ws，皮下注射不良反应注射局部肿痛、首次用药发热和骨髓抑制，少数患者有低血压和真菌感染。： Mylotarg单抗由CD33单抗(HuM195)结合Calicheamicin而组成DNA 结构等作用，Calicheamicin 是一种细胞毒性抗生素，可致DNA 双链断裂，从而杀伤白血病细胞 应用：2003年已被美国FDA批准治疗＞60岁以上的复发与难治性AML。应用9mg/M2，静滴2h，半月一次，二次为一疗程。副反应寒战、发热、肝功能损害(胆红素与转氨酶增高)，少数有低血压、感染及粘膜炎。 b. Bexxar和Zevalin(CD20单抗的2种放射性核素标记物) 概述： Zevalin是CD20单抗与90Y的结合物，2002年2月成为第1个被FDA批准用于肿瘤放射免疫治疗的药物;Rexxar是CD20单抗与131I的结合物，2003年6月获FDA批准 适应证 复发难治性低度恶性滤泡型及间变型B-NHL，其疗效较美罗华有明显提高 c.放射核素结合型HuM195单抗：人源化抗CD33单抗疗效有限，而且使用后抗体产生率较高，近来，人们将之与不同的同位素如131I、213Bi、90Y结合，利用胞吞效应与辐照效应特异性杀伤靶细胞。?(二)酪氨酸激酶抑制剂：分子靶高度特异性的蛋白酪氨酸激酶如Abl及Abl相关基因Arg、c-Kit、血小板衍生生长因子受体（PDGF-R）以及Bcr-Abl融合基因。适应症各期CML、包括PV、ET、不典型CML、不明原因高嗜酸细胞综合征（HES）和伴骨纤的不明原因性髓样化生等MPD，甚至在外科GIST肿瘤治疗中也显示出卓越的疗效。治疗CML的主要机理：与ATP分子竞争bcr/abl原癌蛋白的ATP结合位点，一旦伊马替尼结合于该处，则ATP分子的磷酸基团无法传递给底物，致使底物上的酪氨酸残基无法磷酸化，从而阻断了异常激活的信号传导，抑制了Abl蛋白的自身磷酸化，而发挥抗肿瘤作用。治疗原则: 目前推荐, 伊马替尼可作为新诊断CP-CML患者的一线治疗,一旦CML诊断确立,即使白细胞数目过高,也可即刻给予伊马替尼治疗。水化、碱化对于WBC数超过20x109/L者, 提倡伊马替尼治疗的同时加用别嘌呤醇和水化、碱化,但治疗过程中罕见发生肿瘤溶解综合征者。开始治疗后,WBC数一般在最初二周内即见下降,4-6周内可基本恢复正常;但血小板数的下降要比WBC数下降晚1 – 2周; 羟基脲对于伊马替尼治疗前已给予羟基脲治疗并WBC数已正常者,可予伊马替尼治疗的第一周内停用羟基脲;对于伊马替尼治疗前已给予羟基脲治疗但WBC数仍较高者, 羟基脲应在伊马替尼治疗后密切监测WBC数基础上于1 - 3周内逐渐停用; α-IFN 对于伊马替尼治疗前已给予α-IFN等治疗导致WBC数和血小板数低了正常者,