膀胱过度活动症OAB基础研究进展-第三军医大学学报.DOCVIP

膀胱过度活动症研究进展 膀胱过度活动症（Overactive bladder， OAB）是常见的膀胱功能障碍，指以尿急为主要表现，伴或不伴急迫性尿失禁的一种症候群，通常伴有尿频和夜尿增多[1]OAB其尿动力学的特征性表现可为膀胱充盈期出现无意识的逼尿肌自发或经诱发的收缩，逼尿肌过度活动（Detrusor overactivity, DO）严重者还将引起肾、输尿管积水和肾功能的损害，约17%的成年人在一生中曾经受到OAB的困扰。虽然目前各种相关的基础研究很多，但对OAB的病理生理学机制仍无满意的解释，因此，对OAB的认识尚欠深入膀胱平滑肌内脏器官膀胱正常储尿和排尿：1）能够容纳400~500ml尿液；2）能够感觉膀胱的胀满；3）能够适应不同容量的变化而无膀胱内压力的显著变化；4）能够启动并维持膀胱逼尿肌收缩直至膀胱排空；5）能够随意启动和终止排尿。OAB症候群 膀胱感觉的传入神经纤维包含有髓鞘的Aδ纤维和无髓鞘的C 纤维[2]。Aδ纤维对膀胱充盈过程中膀胱内压敏感，其兴奋阈值约为5～15 cmH2O，即膀胱内压的初感尿意容量[3]。Aδ纤维兴奋后将神经冲动经脊髓传到脑干，然后传递至中脑导水管周灰质(periaqueductal gray, PAG)，最后到桥脑排尿中枢产生尿意[4]。在鼠膀胱已证实Aδ纤维仅对膀胱充盈产生反应，容量受体特性，对膀胱粘膜的牵张敏感。C 纤维相对Aδ纤维具有高机械性阈值特征[5]。Smet等[7]研究发现无髓鞘感觉神经纤维（C 纤维）存在多种活性成分其中包括降钙素基因相关肽、P物质、血管活性肠肽、Y物质、乙酰胆碱以及ATP等[6]。C 纤维处在膀胱上皮或上皮下等，化学性刺激敏感，当膀胱受到化学性激扰或冷刺激时，C纤维就会表现出自发的放电活性，并且能随膀胱压力上升而自发活性增加。C纤维受体OAB中的作用近年来很多学者倾向于多种原因导致的膀胱感觉过敏和OAB不稳定收缩，是药理靶点[7]。[8]。 根据逼尿肌受体不同，膀胱的神经分为胆碱能神经、肾上腺素能神经和非胆碱非肾上腺能（NANC）神经组。很多研究对OAB膀胱逼尿肌不同神经受体的表达和功能变化进行了很多研究并提出了许多假说，最具代表性的是：去神经病变逼尿肌胆碱受体超敏性学说，这是较早也是目前接受和支持较多的观点[9]。BOO）动物模型[10]。对PBOO的OAB模型研究，膀胱壁乙酰胆碱神经纤维密度减低，并膀胱出口梗阻导致膀胱内压增高，引起膀胱壁缺血而损害了膀胱壁的神经节，造成逼尿肌去神经超敏状态，最终发生形成OAB膀胱的超敏症状和逼尿肌的不稳定收缩状态[10][11]。胆碱能神经在维持正常膀胱收缩功能重要，临床上用抗胆碱能药物治疗OAB膀胱的不稳定收缩，症状有部分缓解，表明有合理的因素。但，这种缓解并不不稳定收缩，有相当OAB患者抗胆碱药物，[12]。肾上腺素受体功能改变的观点认为正常膀胱逼尿肌除了受胆碱能神经支配外，同时也存在肾上腺素能神经及其它类的神经及受体因素支配调节。研究发现逼尿肌上有β-AR受体分布，其功能主要是介导逼尿肌舒张，目前认为β-AR介导大鼠逼尿肌舒张作用主要通过β3-AR亚型，大鼠静脉注射N-Phenylglycine衍生物，一种β3-AR激动剂，明显能降低膀胱内压，同时不影响心血管系统[13]。这些表明β3-AR激动剂在临床上对OAB患者的治疗可能有一定的应用前景。NANC） 类神经介质平衡失调学说，这方面报道包括道BOO引起OAB膀胱中的P物质[14]、血管活性肠肽VIP[15]、[16]、神经肽Y等浓度下降[17]，因而认为OAB症状的发生可能与神经纤维中NANC的减少有关。钙离子是对各种平滑肌的兴奋进行调节的重要基础和主导因素。和其他平滑肌细胞类似，膀胱逼尿肌的正常兴奋和收缩与细胞内外的钙离子有密切关系。因此，钙离子通道在OAB发病过程中的作用。逼尿肌细胞内的钙离子通常有个来源一是动作电位期间经细胞膜电压依赖性钙通道(VDCC)或其它非选择性离子通道内流入胞的细胞外钙，另一个是间断自发性由肌浆网钙库释放的细胞内钙[18，19]。平滑肌细胞外钙内流与全细胞的胞内钙浓度关系较大，主要引起细胞的兴奋和平滑肌的收缩，而细胞内钙释放常只引起胞内局部的钙浓度变化，对全细胞的钙浓度影响较小，但是这些间断由钙库释放的细胞内钙对细胞的兴奋及细胞外的钙内流发挥着重要反馈调节作用[20]。现在已知的钙通道有上百种，根据功能特性的不同，又可分为电压依赖性钙通道（VDCC）、受体操控性钙通道（ROCC）等，其中电压依赖性钙通道与平滑肌兴奋性最为相关。依据电压激活的高低不同，又可将VDCC分为L、T、N、P、Q、R等多种类型。Morelli等[21]的研究表明OAB膀胱中L型钙通道显著上调，RhoA/Rho信号的明显增强是导致不稳定收缩的重要原因之