Antibiotics四环素.ppt

抗 生 素;第三节 四环素类抗生素Tetracycline Antibiotics;应 用：;缺点： ;相关概念：;3.不稳定性 ： ;（2）在碱性条件下(C6-C11内酯);三、四环素类药物构效关系 :; (4) 环上的C１-C４位和C10-C12a的取代基不能变动，否则，抗菌活性显著降低或失活。 （5）C—5到C—9取代基的改变，可保留活性或增强抗菌效力。;四环素类药物抗菌谱及临床作用: ;四环素类药物作用机制：;（二）半合成四环素类抗生素 ;3.在去甲氧四环素的C7位分别引入二甲氨基或硝基,可增加药物的稳定性。 ;（三）全合成四环素 ;第四节 氨基糖甙类抗生素 ;1．结构母核相似： 都是以碱性多元环己醇为甙元，与各种氨基糖缩合而成的甙。 2．化学性质相似： （1）为强有机碱，可与无机酸或有机酸形成稳定的可溶性盐；在碱性溶液（环境）中作用较强。 （2）因分子中含多个羟基，故亲水性好，亲脂性很差???口服吸收差（不足给药量的10%），注射以原药排出。 （3）性状较稳定，在pH=2～11的范围内，稳定性好，不因酸碱而水解、重排等，可制成水溶液保存使用。 （4）分子中糖部分有多个不对称碳原子，故均具有旋光性。 ;3．体内过程相似： 解离度大，脂溶性小（难跨膜转运），口服胃肠不易吸收，注射后大部分以原药经肾排泄。 4．抗菌作用相似 （1）抗菌谱广： （2）抗药性： （3）药动学：胃肠道不易吸收，大部分以原形经肾脏排出，肾功能减退时，本类抗生素的血清半衰期延长，必须减少用药量，否则易引起毒性反应。 （4）不良反应：耳、肾毒性，神经肌肉阻滞作用、过敏反应 （5）抗菌作用机理相同：主要是干扰遗传基因的识别而抑制蛋白质的合成。 ;三、代表药物 ;性质： ????1．分子中含有碱性基团胍基和甲氨基，可与酸成盐，硫酸链霉素(Streptomycin sulfate )用于临床。 ????2．在酸性条件下可水解成链霉胍和链霉双糖胺，进一步水解可得到N-甲基-L-葡萄糖胺。在弱碱性时可水解也可得到链霉胍和链霉双糖胺，但进一步水解，链霉糖部分可重排为麦芽酚。;3．链霉素加氢氧化钠试液，加热水解生成的麦芽酚，与Fe3+（硫酸铁铵试液）反应生成紫红色络合物，这是链霉素的特有反应，可用于鉴别。 ;用途： 主要用作抗结核药。常与异烟肼等联用。对第八对颅神经有损害作用，可引起前庭功能障碍和听觉丧失，应予注意。 ;（二） 卡那霉素 (Kanamycin);（三）丁胺卡那霉素(Amikacin) ;（四）庆大霉素(Gentamicin);应用： 主要用于大肠杆菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌等革兰阴性菌引起的系统或局部感染。 ;第五节 大环内酯类抗生素 ;2. 性质：;为了克服这些缺点，对这类抗生素的结构进行了研究和改造。 发现大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化后，性质可显著改变，例如能增加其对酸的稳定性，增高血药浓度，延长作用时间，或降低毒性。如近年来应用的乙酰螺旋霉素（Acetyl Spiramycin）、双乙酰麦迪霉素（Diacetyl Spiramycin）以及早期的红霉素乙酯（Erythromycin Estolate）等。 这主要由于酰基的引入，可能因空间障碍，阻止内酯环的破裂，或整个分子的亲脂性增强，易被吸收和穿透细菌的细胞膜而较好地发挥抗菌作用。 ;3.作用机理： ;5.临床应用;二、代表药物;Erythromycin在酸性条件下不稳定 ;红霉素的结构修饰和改造;红霉素的结构修饰和改造;3. C-9肟的衍生物 ： 将9位的羰基改换成肟或腙后，可以阻止C-6羟基与C-9羰基的缩合，可以增加其稳定性，但体外抗菌活性比较弱；当将C-9的肟羟基取代后，可明显改变药物的口服生物利用度，口服给药时体内抗菌活性较好，毒性也较低 (罗红霉素 (Roxithromycin) );4. C-9氨基和C-11的羟基易和醛基反应后，形成噁嗪环，可以增加口服吸收后的生物转运，在细胞中可以保持较高的和长时间的药物浓度，从而可以得到长效的Erythromycin衍生物——地红霉素（Dirithromycin），只需每天给药一次。 5.贝克曼重排（Beckmann Rearrangement）后得到扩环产物，再经还原、N-甲基化等反应，将氮原子引入到大环内酯骨架中制得第一个环内含氮的15员环的大环内酯Erythromycin衍生物阿齐霉素（Azithromycin） ;38;红霉素的结构修饰和改造;麦迪霉素　Midecamycin（酮内酯）;(二) 十六元大环内酯类抗生素;螺旋霉素（罗华密新）Spiramycin;乙酰螺旋霉素 A