妇科多囊卵巢综合症PPT.ppt

PCOS的胰岛素抵抗 (4)青春期患者常先表现为IR及高胰岛素血症，后表现有雄激素过多及无排卵等生殖功能障碍，即IR与生殖功能障碍在时间上存在先后次序。 近20年来，大量研究证实PCOS的IR为中等程度IR，胰岛素介导葡萄糖摄取的效能下降35%～40% IR的发生机制 PCOS患者IR机理十分复杂，可能涉及胰岛素调节葡萄糖合成、运输、利用、贮存及降解等代谢过程的多个器官，如胰腺、肝脏、肌肉及脂肪等。 目前认为PCOSIR的主要原因是胰岛素受体后信号传导障碍 胰岛?细胞功能失调 主要表现在空腹胰岛素浓度及葡萄糖耐量后胰岛素反应浓度均明显高于相应的对照组。 在与NGT伴胰岛素抵抗的妇女比较静脉葡萄糖耐量试验后发现，急性胰岛素分泌反应(AIRg)明显低于相应正常妇女， 即PCOS患者糖耐量后的高胰岛素血症水平并未达到外周胰岛素抵抗引起代偿性增加的应有高度，其?细胞产生胰岛素反应也迟钝。 肝脏IR 表现为HGP合成增加和胰岛素代谢清除下降，这与PCOS患者是否肥胖有关，不肥胖患者无此异常。 HGP增加可加快机体IR状态下对血糖调节的失代偿，导致高血糖发生及2型糖尿病。 肝脏对胰岛素代谢清除下降是肥胖加重PCOS的IR和高胰岛素血症机理之一 外周组织IR 主要与肌肉、 脂肪等组织内胰岛素受体后的磷酸化异常，使胰岛素信号传递途径缺陷有关。 磷酰胺酸分析发现，约50%PCOS患者皮肤的脂肪细胞上胰岛素受体的基础磷酸化作用增加，而胰岛素介导的受体进一步磷酸化作用减弱。前者与受体上丝氨酸残基的已磷酸化数量增多有关，而后者与受体上胰岛素介导的酪氨酸残基的可磷酸化数量减少有关。 外周组织IR 实验证实，胰岛素受体丝氨酸磷酸化数量增加是细胞内胰岛素信号传递的终止信息。 约30%PCOS的IR患者胰岛素受体的基础磷酸化作用及胰岛素介导受体的进一步磷酸化作用均正常，这些患者的IR可能与随后的信号传递缺陷有关 PCOS患者脂肪细胞膜上GLUT4数量下降， 这是一种原发因素，还是继发于受体后信号传递障碍尚不清楚 外周组织IR 胰岛素受体丝氨酸磷酸化增加而酪氨酸磷酸化下降，是PCOS外周组织IR的主要特征 胰岛素与IGF1的受体有同源性,高浓度的胰岛素可占有IGF1受体,作用于卵泡膜细胞,产生IGF1相应的效应,促进雄烯二酮和睾酮合成 垂体邻进部位有胰岛素受体,或者同时存在的高IGF-1血症可促进LH刺激的卵泡膜细胞增生,导致雄激素过多和卵泡过早闭锁 雄激素作用 雄激素对IR影响主要表现在肝脏对胰岛素清除及外周组织降解有抑制作用，还表现在人为使用雄激素使胰岛素介导葡萄糖摄取下降1/3，药物及手术治疗PCOS的雄激素过多，可改善高胰岛素血症及IR。 有关PCOS的IR与雄激素过多之间的关系尚未阐明，但两者之间很可能是互为因果关系。不过，雄激素诱导的IR较为轻微 IR对PCOS患者生殖功能障碍的影响 (一)高胰岛素血症引起雄激素过多 1. 直接作用：指高胰岛素血症通过胰岛素受体，直接作用于卵巢的卵泡膜细胞，引起功能性雄激素过多。这可能是卵泡膜内多糖肌醇介导的细胞色素P450C17酶活性增加，加速细胞内孕酮转化为17α羟孕酮及17α羟孕酮进一步转化为雄烯二酮及睾酮的过程，细胞色素P450 C17活性增加与该酶上丝氨酸残基磷酸化作用有关。 高胰岛素血症对正常卵巢雄激素合成并无上述类似作用，这表明PCOS卵巢内细胞色素P450C17酶失调是PCOS患者固有缺陷。 IR对PCOS患者生殖功能障碍的影响 2.间接作用：指高胰岛素血症加重垂体促性腺激素的不协调分泌，间接参与卵巢雄激素过多的形成。 PCOS患者垂体功能失调的重要特征，是黄体生成素(LH)脉冲水平升高。而对于脉冲频率的变化尚无一致认识。 临床上促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)降调节垂体LH释放后，高胰岛素血症仍然存在，但可治疗卵巢的雄激素过多，这表明LH对于PCOS患者胰岛素介导卵巢雄激素过多仍起决定性作用。 IR对PCOS患者生殖功能障碍的影响 3.生物利用度升高：高胰岛素血症抑制肝脏合成性激素结合球蛋白(SHBG)，导致游离性激素水平升高，使机体对性激素的生物利用度升高。 目前认为，外周血中SHBG的水平高低是反映人体高胰岛素血症及IR程度的生化标志 IR对PCOS患者生殖功能障碍的影响 4.肾上腺因素： 约50% PCOS患者的硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)浓度升高，提示肾上腺也与PCOS的雄激素过多有关。PCOS患者DHEA-S升高机理是： (1)肾上腺皮质内调节其雄激素合成细胞色素P450C17活性，如同该酶在卵巢组织内，在高胰岛素血症作用下升高 IR对PCOS患者生殖功能障碍的影响 (2)GnRH-a治疗PCOS的卵巢雄激素过多，DHEA-S也下