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RPTK-Ras Pathway 配体→RPTK→adaptor→ GEF→ Ras→ Raf(MAPKKK)→ MAPKK→ MAPK→ 细胞核→ 转录因子→ 基因表达。 MEK Homo sapiens MAP kinase kinase Mitogen-activated protein kinases (MAPK) include three subgroups, extracellular-signal-regulated kinase (ERK), c-Jun aminoterminal kinase (JNK) and p38 MAPK. RPTK-Ras Pathway PI3K PATHWAY PDK is phosphoinositol dependent kinase Akt is PKB, influence cell survival (二)受体丝氨酸/苏氨酸激酶 配体是转化生长因子-βs家族成员,包括TGF-β1-5。 依细胞类型不同,可抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细胞、作为胚胎发育过程中的诱导信号等。 (三)受体酪氨酸磷酯酶 使特异的胞内信号蛋白去磷酸化。 控制磷酸酪氨酸残基的寿命,使静止细胞具有较低的磷酸酪氨酸残基水平。 与酪氨酸激酶协同工作,如参与细胞周期调控。 (四)受体鸟苷酸环化酶 位于肾和血管平滑肌细胞,配体为ANP或BNP。 血压升高时,心房肌细胞分泌ANP,促进肾细胞排水、排钠,血管平滑肌松弛,血压下降。 信号途径为: 配体→受体鸟苷酸环化酶→cGMP→依赖cGMP的蛋白激酶G(PKG)→靶蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化而活化。 (五)细胞因子受体超家族 包括各类细胞因子(如干扰素)的受体,在造血细胞和免疫细胞通讯上起作用。受体本身不具有酶活性,但可连接胞内酪氨酸蛋白激酶(如JAK),信号途径为JAK-STAT或RAS途径。 JAK属非受体酪氨酸激酶,底物为STAT,即信号转导子和转录激活子。 配体→受体二聚化→ JAK → STAT →基因表达。 JAK/STAT Pathway 第三节 胞内受体介导的信号传导 Steroid hormone receptors 一、甾类激素 受体是胞内激素激活的基因调控蛋白。 受体与配体(如皮质醇)结合,使抑制性蛋白与受体分离,暴露与DNA的结合位点。 受体结合的序列是受体依赖的转录增强子。 二、NO NO作用于邻近细胞。 NO在血管内皮细胞和神经细胞中生成,由一氧化氮合酶(NOS)催化,以L精氨酸为底物,NADPH为电子供体,生成NO和L瓜氨酸。 NO的作用机理: 乙酰胆碱→血管内皮→Ca2+浓度升高→一氧化氮合酶→NO→平滑肌细胞→鸟苷酸环化酶→cGMP→血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降→平滑肌舒张→血管扩张、血流通畅。 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史,其作用机理是在体内转化为NO。 Guanylate cyclase Regulation of contractility of arterial smooth muscle by NO and cGMP 1998年三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。 Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad 三聚体GTP结合蛋白,即,G蛋白: 组成:αβγ,α和γ属脂锚定蛋白。 作用:分子开关。α亚基结合GDP失活,结合GTP活化。 α也是GTP酶,催化结合的ATP水解,恢复无活性状态,其GTP酶活性可被GAP增强。 GTP-binding regulatory protein (一)cAMP信号途径 通过调节胞内cAMP的浓度,将细胞外信号转变为细胞内信号。 主要组分: ①受体:Rs、Ri ②G蛋白:Gs、Gi ③ 腺苷酸环化酶:跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下,催化ATP生成cAMP。 Adenylate cyclase ④蛋白激酶A(Protein Kinase A,PKA):由两个催化亚基和两个调节亚基组成。 cAMP与调节亚基结合,使调节亚基和催化亚基解离,释放出催化亚基,激活蛋白激酶A的活性。 ⑤环腺苷酸磷酸二酯酶(PDE):降解cAMP生成5’-AMP,终止信号。 Degredation of cAMP Gs调节模型: 激素与Rs结合,Rs构象改变,与Gs结合,Gs的α亚基排斥GDP,结合GTP而活化,Gs解离出α和βγ。 α亚基活化腺苷酸环化酶,将ATP转化为cAMP。 βγ亚基复合物可直接激活某些胞内靶分子。 cAMP信号途径可表示为: 激素→受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录。 霍乱毒
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