郭颖杰《药理学》吉林大学-2药代学.pptVIP

（三）与组织细胞结合 药物与某些组织细胞有特殊亲和力 药物分布具有选择性 如：碘集中在甲状腺；钙沉积在骨骼；吩噻秦，氯喹及砷沉积在头发中；四环素沉积在骨骼和牙齿中 药物分布 （四）体液的PH和药物的解离度 在生理条件，细胞内液PH7.0，细胞外液PH7.4。弱酸性药物在较碱性的细胞外液中解离增多，因而细胞外液浓度高于细胞内液。 血液PH↑弱酸性药物细胞内→细胞外 血液PH↓弱酸性药物细胞内←细胞外 如：？巴比妥类弱酸性药物 口服碳酸氢钠碱化血液，脑转移至血浆；碱化尿液，减少肾小管的重吸收，促进尿排出。 药物分布 （五）血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB) 药物由血液向中枢神经系统分布时的屏障 药物分布 大分子、脂溶度低、DP不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高 也有载体转运，如葡萄糖可通过 可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效 新生儿血脑屏障发育不全，吗啡易进入中枢 血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB) 药物分布 脂溶度、分子大小是主要影响因素 (?MW 600易通过；1000 不能) 胎盘有代谢（如氧化）药物的功能 转运方式和其它细胞相同：简单扩散 胎盘对药物的转运无屏障作用，因为通透性和一般的毛细血管无明显差别。大多数药物均能进入胎儿体内。 胎盘屏障 （Placental barrier） 胎盘绒毛和子宫血窦之间的屏障, 对胎儿是一种保护性 的屏障。 药物分布 3. 代谢（生物转化） Metabolism, Biotransformation 部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、 步骤：分两步反应 皮肤、肾 定义：指药物在体内发生的化学变化。 I期反应（Phase I）： 氧化、还原、水解反应。引入或脱去功能基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)，生成极性高的代谢产物，改变药理活性。 II期反应（Phase II）： 内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性更高的代谢产物经尿排出。。 药物代谢 代 谢 I期 II期 药物 结合 药物 无活性 活性?或? 结合 结合 药物 亲脂 亲水 排泄 药物氧化代谢 (Oxidation) 细胞色素P450单氧化酶系 人体内代谢药物的主要酶是细胞色素P450超家族(Cytochrome P450 proteins, CYP)，它们是一类主要存在于肝脏中的单加氧酶，多位于细胞内质网上，催化多种内、外源物质的代谢 (包括大多数临床药物）。 P450酶是含铁的血红素蛋白，能通过非共价键结合的血红素中的铁离子传递电子氧化异源物，增强异源物质的水溶性，使它们更易排出体外。 药物氧化代谢 (Oxidation) P450酶催化过程是在电子传递系统下完成的，需要细胞色素P450氧化还原酶或细胞色素b5传递电子。 RH + NADPH + H+ + O2 ROH + NADP+ + H2O CYP450 细胞色素P450单氧化酶系 细胞色素P450有1000多种，其中有50多种对人类功能有关; 细胞色素P450有多个家族和亚家族，如CYP2C9; CYP1, 2, 3 代谢大部分药物 药物被I相酶代谢的比例 药物被II相酶代谢的比例 UGT,UDP-葡萄糖醛酸转移酶 GST,谷胱甘肽S-转移酶 ST,磺基转移酶 NAT,N-乙酰转移酶 药物代谢酶的诱导与抑制 药酶的诱导和抑制可引起合用底物药代谢速率的提高和降低 代谢 ↑ 药浓↓ 药效↓ 代谢 ↓ 药浓 ↑ 药物在体内的蓄积易产生毒副作用 4. 排泄 (Excretion)： 肾脏（主要） 消化道（肠道和胆道） 肺 汗腺 唾液腺 乳腺  途径 排泄是指药物以原形或代谢产物通过排泄器官 和分泌器官排出体外的转运过程。 肾脏排泄 肾小球每分钟接受并滤过120ml血浆。滤过液进入肾小管，大部分水分被重吸收，只有1-2ml 以尿液排出。 肾单位示意图 主动分泌 (Active Secretion) 被动重吸收 (Passive reabsorption) 滤过 (Filtration) 肾脏排泄包括肾小球滤过，肾小管分泌和肾小管重吸收 Kidney 酸性 碱性 99%的H20和脂溶性药物 尿 1ml/min 肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min 血浆流量 650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收 尿ＰＨ值对药物排泄的影响 p