罗库溴铵注射液制备及分析.docVIP

精品论文 参考文献 罗库溴铵注射液制备及分析 李玉钦 (哈尔滨誉衡药业股份有限公司，黑龙江 哈尔滨 150025) 【摘 要】罗库溴铵为中效非去极化甾醇肌松药，在临床上应用多年，具有起效快、体内无蓄积作用、对心血管系统抑制作用弱、对组胺释放最小等特点，因具有众多优点，已成为不可替代的肌肉松弛药。对工艺参数进行筛选，所制备样品质量不低于参比制剂。 【关键词】罗库溴铵、工艺、参比制剂 参照FDA 罗库溴铵注射液说明书【1】及相关质量标准【2】对本品进行工艺及质量研究。 1 工艺研究 本品处方中辅料为醋酸钠、氯化钠及醋酸，醋酸钠的用量为2mg/ml，氯化钠的用量为3.3mg/ml，醋酸适量，本品处方中氯化钠及醋酸钠用量均参照FDA 说明书中用量制定，该用量均在常规的用量范围内。处方中所使用的氯化钠、醋酸钠及醋酸均为药用辅料，符合相关标准要求，可供注射使用。氯化钠在处方中作用主要为渗透压调节剂，醋酸及醋酸钠在处方中的主要作用为pH 值调节剂。根据氯化钠及醋酸钠在处方中作用可知辅料性质不会影响制剂特性。按照上述处方进行本品工艺研究。 1.1 相容性试验 按照处方量称取罗库溴铵、氯化钠及醋酸钠，混合均匀后进行高温、强光试验，相容性试验10 天考察结果表明原料及原辅料混合样品在40℃放置有关物资变化趋势一致；在强光条件下放置原辅料混合有关物质增加趋势低于原料增加趋势，相容性试验结果表明原辅料相容性好。 1.2 灭菌条件筛选 按照FDA 说明书处方，配制溶液，考察灭菌前后pH 值、有关物质、含量、溶液颜色变化情况。结果灭菌前后pH 值、颜色及含量无变化；灭菌后溶液杂质C 有所增加，但明显低于参比制剂，杂质谱与参比制剂一致，说明121℃灭菌15min 灭菌条件可行。 1.3 pH 值筛选 FDA 说明书及罗库溴铵注射液进口注册标准中的pH 值范围为3.8～4.2。罗库溴铵结构中含有酯键，在碱性条件下易水解，因此拟在酸性条件下进行pH 值筛选。拟定的pH 值为3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0。按照上述pH 值制备罗库溴铵溶液，于121℃灭菌15min，考察灭菌前后溶液pH 值、有关物质及含量变化情况。结果pH 值在3.5以下及4.5 以上时含量及有关物质变化较明显，因此，本品拟定的pH 值为3.5～4.5。 1.4 活性炭用量筛选 取注射用水，向其中加入醋酸钠、氯化钠，搅拌使溶解，向其中加入罗库溴铵原料，搅拌使溶解，用醋酸溶液调pH 值至4.00，溶液分成四份(Ⅰ、Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ)，一份(Ⅰ)未脱炭，取三份(Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ)，分别加入0.05%、0.1%、0.2%活性炭，室温下搅拌吸附15 分钟，脱炭。检查溶液澄清度与颜色、细菌内毒素、活性炭吸附量。结果样品Ⅰ的细菌内毒素检查结果不符合规定；样品Ⅱ～Ⅳ的细菌内毒素检查均符合规定；Ⅰ～Ⅳ样品溶液澄清度与颜色均为无色澄清液体；0.1%活性炭对主药吸附为0.1%，0.2%活性炭对主药的吸附为0.8%。0.1%活性炭炭量可以保证本品内毒素符合规定，因此选择0.1%活性炭炭量进行脱炭，同时说明室温脱炭可行。 1.5 pH 值调节顺序筛选 注射用水加入醋酸钠、氯化钠后，溶液pH 值在6 以上，如直接加入罗库溴铵原料，原料溶解后，溶液pH 值在10 左右。罗库溴铵原料中含有酯键，在此pH 值条件下，酯键可能易水解，从而导致杂质C 增加，如在加入罗库溴铵之前将溶液pH 值调至酸性，可减少杂质C 产生，但可能导致其它杂质增加，进行对比研究确定是否需要先调节溶液pH 值。设计两种溶液pH 值进行筛选。一种溶液先加入氯化钠及醋酸钠溶解后，直接加入罗库溴铵溶液后立即调节溶液pH 值至4.0(溶液Ⅰ)；第二种溶液在加入氯化钠及醋酸钠溶解后，用醋酸调节溶液pH 至3.5～4.0 之间，向其中加入罗库溴铵原料搅拌使溶解后，再调溶液pH 值至4.0；将上述两种溶液灭菌后，考察溶液性状、pH 值、有关物质，结果各项考察指标无明显区别。 1.6 是否充氮气考察 按照上述处方，配制样品溶液，溶液分成2 份，1 份充氮气灭菌，另一份不充氮气灭菌。考察溶液性状、pH 值、有关物质，结果从杂质变化情况来看，先后调节pH值及是否充氮气样品无明显差异。 1.7 处方及样品制备工艺 通过上述研究，基本确定本品的处方工艺。处方：每1ml 含罗库溴铵10mg，氯化钠3.3mg，醋酸钠2mg，用醋酸或者氢氧化钠溶液调解溶液的pH