色氨酸羟化酶（TPH）与自杀行为的研究现状.docVIP

精品论文 参考文献 色氨酸羟化酶（TPH）与自杀行为的研究现状 白红1 袁国桢2 张玉琦2（通讯作者） 王兴1 （ 1 皖南医学院 安徽芜湖 2 4 1 0 0 0 ； 2 无锡精神卫生中心 江苏无锡 2 1 4 0 0 1 ） 【摘要】本文对TPH相关基因与自杀行为的关联研究的进展做一综述。 【关键词】TPH 自杀 基因 【中图分类号】R395 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2011）24-0333-02 自杀是一种复杂的社会现象，是一种因社会心理冲突而产生的蓄意终止生命，有目的、有计划的自我毁灭行为。据世界卫生组织最新统计，每年约有80万人死于自杀，并且有10到20倍于此数据的自杀未遂者以及更多的有着自杀企图以及自杀观念的人。自杀已经成为了人类第五位的死亡原因。许多学者认为，自杀是受遗传、环境等诸多因素综合作用的结果[1]，而遗传因素在自杀研究中所占据的地位也越来越重要。 现已证实5-羟色胺（5-H T）系统功能的减退与自杀行为的发生有着重要的关系，参与5-H T神经递质的转运、作用、分解、代谢的基因成为了研究的热点，而色氨酸羟化酶（TP H）作为5-HT合成的限速酶，受到了各国学者的广泛关注。 1 TPH与5-HT 5-H T的前体是色氨酸，色氨酸经过两步酶促反应生成5-H T， 即在T P H的作用下羟化生成5-羟色氨酸，然后经5-羟色氨酸脱羧酶脱羧形成5-H T。色氨酸羟化酶的活性受到脑内5-H T浓度的影响，同时又对5-H T起着反性调节作用。血中游离色氨酸的浓度也会影响脑内5-H T的合成，当血清游离色氨酸增多时，进入脑内的色氨酸就增多，从而加速了5-H T的合成。TPH在5-HT合成过程中起着重要的作用，它催化L-色氨酸转化为5-羟色氨酸，是5-HT生物合成开始及合成过程中的限速酶。TPH的活性是5-HT合成的唯一前提，比5-HT本身更具有研究价值[2]。 2 TPH1与TPH2 长久以来，人们一直认为TP H1是5-HT合成过程中唯一的限速酶，直到2003年，柏林的Walther[3]等人通过对小鼠基因的研究发现，存在另一种基因亚型（T P H2）编码T PH，同时他们发现了在小鼠脑内TP H2的表达水平约为TPH1的150倍，而且单个缝核细胞内TPH2mRNA表达水平是松果体内T P H1相应水平的2.5倍，他们认为T P H2对脑内5-HT的合成更为关键，由此，TPH2便成为了新的研究热点。 T PH1基因主要表达于松果体和外周肠嗜铬细胞，而TP H2基因则主要表达于脑干缝核5-HT神经元和外周的肠肌神经元。Mc k i n n e y[4]等人曾运用转录技术在大肠杆菌内表达这两种酶，结果发现，两者在溶解性和学特征方面存在着较大的差异，这也许是造成脑与外周5-H T含量不同的主要因素。人类的TPH1基因与TPH2基因呈现出了高度的同源性。TPH1基因位于染色体11p15.3-p16区，跨越29k b，含有11个内含子；T P H 2基因位于染色体12q15区，长度约为93.5k b，包含有11个外显子，仅有唯一转录起始点对应的单一mRNA样式。 3 TPH基因多态性与自杀 早在20世纪九十年代初，N i e l s e n[5]等人就采用单链构象多态性分析法发现了T P H1基因内含子7中存在一个多态性，并且将其命名为等位基因U和L，他们还对芬兰嗜酒者冲动暴力行为进行了研究，结果发现T P H1基因与自杀未遂史以及自杀次数有关，L基因型与自杀企图有关，他们的后续研究发现T P H1的779C等位基因与自杀行为和严重的自杀企图有明显相关。法国学者A b b a r[6]等人对231名自杀未遂者及281名正常人进行了研究，发现了跨越整个T P H1基因的7种多态性，并且发现内含子78、9、及3，端非编码区的变异与自杀有关。目前研究认为T P H1基因有3种多态性：内含子7的A779C多态性（17A779C），内含子7的A218C多态性（19A218C）和内切酶AvaII的限制性片段长度多态性。Ohtani等人（2004年）对134例自杀死亡者和325例健康人的T P H1 A218C和A779C多态性分布的研究未发现自杀者与健康者之间存在差异；Zi l l等人[7]的研究也未发现自杀死亡者的大脑皮质区TPH1mRNA表达水平与对照组之间的有差别。Zill[8,9]研究小组对300名抑郁症患者和263名健康对照者的TPH2基因5-7外显子间约28kb区域的10个SNPs进行了研究，结果发现S N P r s1386494与重症抑郁显著相关，而重症抑郁