一个重要而又尚未攻克的靶点.pptVIP

70% of men with CHD had a low HDL ≤44mg/dLFramingham Male Offspring 35-54 升高HDL，心血管获益更显著 LDL-C：每降低1mg/dL，心血管病风险降低1% HDL-C：每升高1mg/dL，心血管病风险降低2-3% 积极降低LDL-C治疗仅能减少1/3的心血管疾病发生 因此，探索其它方法减少心血管疾病发生具有积极的意义 升高HDL-C及改善HDL-C功能的治疗措施 CETP抑制剂torcetrapib ILLUMINATE研究(2007年): 15000例冠心病高危患者被随机分为: 阿托伐他汀组 与阿托他汀+ torcetrapib组 中期分析结果表明,torcetrapib组死亡人数较阿托伐他汀组多,研究提前终止。 与阿托伐他汀单药组相比,联合治疗组HDL-C 水平升高 61%,LDL-C 水平降低20% torcetrapib 使患者收缩压升高4.6 mmHg, CRP炎症因子表达增高,这些变化可能会影响torcetrapib的抗动脉粥样硬化作用 torcetrapib带来的问题是否与CETP被抑制有关,还是仅 仅为药物自身的严重副作用所致,目前还不清楚 另一个CETP抑制剂——anacetrapib 研究显示,anacetrapib具有剂量依赖性的调脂作用。高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)最高升幅为129%,LDL-C最高降幅为38%。 在健康人群中的研究显示,150 mg anacetrapib并未使血压升高,初步证实CETP缺乏与高血压之间无必然联系。 法国国家健康和医学研究院Duriez:证实Anacetrapib安全性需要获得有关醛固酮合成,以及肾上腺皮质激素基因编码表达的相关数据。Anacetrapib安全性尚需大规模人群长期研究确定。 HDL-C的量与质 仅增加ＨＤＬ－Ｃ的“量”妥吗？ HDL-C的量与质 HDL磷脂成分不同，导致HDL的抗炎活性 　有所不同 HDL颗粒大小不同，对CHD事件的预测能 　力也不同 CAD患者与对照者相比，HDL构成亦有所 　改变 HDL-C的量与质 HDL的异质性，导致不同HDL 颗粒对动脉壁的作用不尽相同 “好”“坏”HDL，扮演角色截然不同 HDL-C的量与质 与HDL“好”“坏”之变密切相关的结构学改变 HDL-C的量与质 仅仅升高HDL-C也许不一定是针对HDL为新治疗靶点的最佳目标 血浆稳态HDL-C 水平并不代表HDL-C体内功能即胆固醇逆转运的速率 HDL的功能可能比其浓度更重要, 改善HDL功能的治疗方法也许具有重要的阻止动脉粥样硬化形成及血管保护作用,尽管这些方法并没有增加HDL-C 水平 HDL-C的量与质 HDL 代谢5个关键基因 HDL-C的量与质 ApoAⅠ作为HDL主要组成蛋白，在RCT中起很大作用。 ApoAⅡ存在于部分HDL中。与ApoAⅠ相比，对ApoAⅡ的功能了解较少，但动物模型中ApoAⅡ可能有致动脉粥样硬化性。 只含有ApoAⅠ（Lp AⅠ）的HDL颗粒主要是HDL2。HDL2是外周细胞ABCA1的游离胆固醇的更有效的受体，也是肝脏细胞SR-B1的胆固醇酯的更有效的供体。 ＨＤＬ－Ｃ“质”的提高 直接采用载脂蛋白AI 进行治疗　　　　　　－载脂蛋白AI Milano 及磷脂混合物 方法：静脉输入载脂蛋白AI Milano 及磷脂混合物 结果：6周（而不是数月）可使动脉粥样硬化斑块减少4.2% 意义：为减少冠心病患者AS及心脏事件，可在降脂治疗的基础上加用短期应用静注载脂蛋白AI Milano 及磷脂混合物 未来几年内，HDL治疗领域内的许多其他重要问题将会被提出来。例如：急性冠脉综合症患者静脉注射Apo AI Milano、Apo AI模拟肽或大单层脂质体能否逆转动脉粥样硬化和/或减少心血管事件的发生，进而支持动脉粥样硬化“短期诱导治疗”理论。 直接采用载脂蛋白AI 进行治疗　　　　　　－载脂蛋白AI Milano 及磷脂混合物 结果：pre-?1 HDL升高 不升高HDL-C水平 改善HDL-C介导的胆固醇外流 改善胆固醇逆转运 展望：有待于从动物试验转变到临床试验 直接采用载脂蛋白AI 模拟肽进行治疗　　　　　　 －一种口服ApoA I 模拟肽(D-4F) 动物试验表明，D-4F可以使动脉粥样硬化斑块显著缩