毒理学基础 第四章 毒物作用机制.pptVIP

第四章 毒作用机制 第四章 毒作用机制 毒作用机制研究的内容 ◆毒物如何进入机体 ◆毒物怎样与靶分子相互作用 ◆毒物怎样表现其有害作用 ◆机体有害作用的反应如何 第四章 毒作用机制 毒物在体内的可能毒性过程 终毒物 是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和/或功能改变（其结果表现为毒性）的物质。 终毒物可以为： 原化学物（母化合物） 代谢物 活性氧（氮） 内源化学物 增毒(toxication) 代谢活化(metabolic activation) 定义：毒物经生物转化为有害产物的过程。 原因及结果： ◆增毒过程使生物学微环境和/或它们的化学结构发生了不利于机体的变化。 ◆通过生物转化而获得更有效地与特定受体或酶相互作用的结构特征和反应性。 一、亲电物的形成 亲电物 是指含有一个缺电子原子(带部分或全部正电荷)的分子，它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子对而发生反应。 二、自由基形成 自由基（free radicals） 是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。是由于化合物的共价健发生均裂而产生。 自由基特点： 顺磁性 化学性质活泼 反应性极高 半减期极短（一般仅能以μS计） 作用半径短。 （一）自由基的类型 见下页表。 活性氧（reactive oxygen species，ROS） 是一个集合名词，包括： 氧中心自由基： O2?和 ?OH 非自由基衍生物：H2O2、单线态氧△g、 次氯酸（HOCl） 过氧化物、氢过氧化物 内源性脂质 外源化学物的环氧代谢物 这些含有化学性质活泼的含氧功能基团。 介绍几种主要的活性氧 1．单线态氧 △单线态氧（△gO2） ∑单线态氧(∑g+O2) 2．超氧阴离子自由基 3．过氧化氢(H2O2) 4．羟基自由基(?OH) 5．臭氧(O3) 6．氮的氧化物[NO 、NO2、过氧亚硝基(ONOO?)] 7．次氯酸(HOCl) （二）自由基的来源 1．生物系统产生的自由基 1）胞浆中的小分子 2）胞浆蛋白质 3）膜酶活性反应 4）吞噬细胞的吞噬过程及“呼吸爆发”(respiratory burst) 5）过氧化酶体 6）线粒体电子传递过程 7）微粒体电子传递系统 2. 外源化学物的氧化还原代谢产生自由基 百草枯（PQ＋＋） 阿霉素（DR） 呋喃妥英（NF） PQ＋＋，DR、NF产生的O2·－ 不是这些外源物质毒作用过 程的最终阶段，因为O2·－能 产生反应性更强的羟基自由基。 三、亲核物的形成 是毒物活化作用较少见的一种机制。如苦杏仁经肠道细 菌β-糖苷酶催化形成氰化物。 四、活性氧化还原还原反应物的形成 氧化还原循环形成的外源性自由基以及O－2和·NO能还原结合于铁蛋白的Fe（Ⅲ），随后以Fe（Ⅱ）形式将其释放,由此形成的Fe(Ⅱ)催化HO·形成 五、解毒 1．无功能基团毒物的解毒：I、II相代谢解毒。 2．亲核物的解毒：在亲核功能基团上的结合反应解毒 3．亲电物的解毒：谷胱甘肽结合 环氧化物水化酶催化 金属离子由金属硫蛋白形成复合物 4．自由基的解毒（仅举此例子，下页） 5. 蛋白质毒素的解毒 六、解毒过程失效 1.解毒能力耗竭（解毒酶、共底物、抗氧化剂） 2.解毒酶失活 3.某些结合反应被逆转 4.解毒过程产生潜在的有害副产物 第二节 终毒物与靶分子的反应 终毒物和靶分子的反应： 是毒性发展的第二阶段 一、靶分子的属性 所有的内源化合物都是毒物潜在的靶标 毒理学相关的靶标是大分子，如DNA、蛋白质 小分子中如膜脂质、辅因子如辅酶A和吡哆醛 内源性分子作为靶分子必须具有合适的反应性和/或空间构型，以容许终毒物发生共价或非共价反应。 靶分子必须接触足够高浓度的终毒物，故处于反应活性化学物邻近或接近它们形成部位的内源性分子常常是靶分子。活性代谢物的第一个靶分子常常是催化这些代谢物形成的酶或邻近的细胞内结构 二、反应的类型 （