老性痴呆发病机理及药物治疗研究PPT.ppt

APP 的代谢过程示意图 APP 的代谢过程示意图 神经炎性斑块 神经炎性斑块 AD:神经炎性斑块的分布区域 神经原纤维缠结 神经元 成对螺旋纤维 神经纤维缠结 神经原纤维缠结 细胞内由成对的螺旋纤维组成的包含体表现为典型的双螺旋结构 纤维是由一种被称做tau蛋白的高磷酸化的微管相关蛋白组成 被损伤的神经微管的残余 神经原纤维缠结 神经原纤维缠结 AD:神经原纤维缠结的分布区域 阿尔采默病的发病机制 β淀粉样蛋白学说 tau蛋白学说 阿尔采默病的分子遗传学 Amyloid Cascade Hypothesis Y. M. MIAN，2004 Tau蛋白 属于微管相关蛋白(MAP)家族，主要分布于神经元轴突内。 主要功能：促进管蛋白聚集成微管，维持微管的结构。 AD： tau蛋白的异常改变 AD的PHF中tau蛋白高度磷酸化； 异常磷酸化tau蛋 白与正常tau蛋白竞争结合管蛋白，抑制微管聚集，导致正常情况下它具有的稳定微管和促进管蛋白聚合成微管的作用丧失，从而导致微管的解体及细胞骨架的破坏； 而微管网络的瓦解使正常的轴突转运系统受损，导致突触丢失及逆行性退行性改变。 tau蛋白的基因和异构体 tau蛋白的分子结构 tau蛋白与PHF tau蛋白磷酸化的调节 蛋白磷酸酯酶：使 tau 蛋白去磷酸化，如ＰＰ-１、ＰＰ-２Ａ、ＰＰ-２B 蛋白激酶：使 tau 蛋白磷酸化，包括脯氨酸指导的蛋白激酶(PDPK)和非脯氨酸指导的蛋白激酶（non-PDPK） PDPK： GSK-3、 CDK 2/5、 MAPK non-PDPK：PKA、PKC、CaM K? tau 蛋白的磷酸激酶和蛋白磷酸酶 蛋白激酶 — GSK-3 GSK-3α和GSK-3β GSK-3β（tau protein kinase I，TPKI）能使许多蛋白磷酸化，包括cAMP依赖的蛋白激酶、转录因子如c-jun、c-myc、c-myb等等 tau蛋白也是GSK-3β的底物，GSK-3β能使tau蛋白Thr-231、 Ser-199、Ser-396、Ser-413等位点发生磷酸化 蛋白激酶 — GSK-3 受丝氨酸和酪氨酸磷酸化的调节 酪氨酸磷酸化可使GSK-3β的活性增加 Ser9磷酸化则下调GSK-3β的活性 磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)→MAPK 、Akt、p70S6→p90rsk→p-Ser9→GSK-3β 蛋白激酶 — CDK CDK5系统包括： 催化亚基—CDK5 调节亚基—p35、p25、p39 CDK5能使tau蛋白Ser-202、Thr-205、Ser-235、Ser-404等位点发生磷酸化 蛋白激酶 — MAPK 主要有3种亚型： 细胞外信号相关蛋白激酶（ERK） C-Jun氨基末端激酶（JNK） P38 AD的分子遗传学 AD的分子遗传学 ? 早发家族性 1q31-32, PS2基因，12个外显子，448个氨基酸 14q24.2-24.3, PS1基因 10个外显子 4467个氨基酸 与APP加工转运有关 21q21.1-21.3, APP基因 19个外显子 ? 晚发家族性、散发性 19q13.2, ApoE基因（有2、3、4三个等位基因） 中文版简易智能状态检查（MMSE） 姓名 性别 年龄 文化程度 编号 序列号 得分 总分 痴呆：无，有（轻、中、重）MCI：无，有 正确 1 错误 0 指导语 现在问你几个问题，大多数问题很容易回答。看看你的注意力、 记忆力和计算力如何，年龄大了，记忆力和注意力差一些，我尽 量讲慢一点，请你努力正确回答。 定向 现在问你几个问题 （1）今年的年份？ （2）现在是什么季节？ （3）今天是几号？ （4）今天是星期几？ （5）现在是几月份？ （6）你能告诉我现在我们在哪里？例如，现在我们在哪个省，市？ （7）你住在什么区（县）？ （8）你住在什么街道（胡同名或乡镇名）？ （9）我们现在是第几楼？ （１0）这儿是什么地方（地址、门牌号）？ 识记　　现在我说三件东西的名称，在我讲完之后，请你重复说一 遍，请您好好记住这三件东西，因为等一下要再问您（请 仔细说清楚，每样东西一秒钟） 　　　　三种东西是：皮球、国旗、树