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AD发病学说研究进展课件
阿尔茨海默病的发病机制 Pathogenesis of Alzheimer’s Disease 提 纲 AD机制研究目前存在的问题 过于一味强调单一的致病因子。 孤立的依靠分子生物学技术而缺乏相关学科的紧密配合。 AD被认定为大脑退行性变或脑器质性病变。然而,AD是全身的系统性疾病,在脑功能衰退之前已有漫长的病变过程,脑的变性是结果,而不是原因,也不是AD的本质。 AD是衰老相关的蛋白代谢紊乱性疾病,很有可能是蛋白的基因表达和调节过程中某个环节或多个环节失衡导致的,但哪种蛋白最先受累或是否为一种或多种蛋白受累还不清楚。 研究出路 老化(Aging)是AD的发病机制、前提和条件,老化向 AD的转变是研究的重点。 多基因变异是AD的致病原因,目前已得到共识并成为研究热点。 从AD最主要的病理改变—神经炎斑(neuritic plaque, NP)和神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)入手,探讨病变发生的机理及其主从关系是AD病因研究的出发点和归宿。 AD主要病理学特征 神经炎斑(neuritic plaque, NP或称老年斑senile plaque, SP) 神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT) NFT:神经元胞浆中所充满的细丝状结构-配对螺旋样纤维(paired helical filaments, PHF)。PHF主要亚单位是tau蛋白。 NFT作为AD脑的特征性病理变化其特异性较NP差。 NP导致NFT APP突变是某些家族性AD(familial AD, FAD)病人中导致早龄发病的有力证据。 在Down综合征中,NFT出现前若干年已存在NP。 在组织培养中,Aβ显示神经毒性作用。 全身淀粉样变性的Aβ具有致命作用。 以上显示:Aβ可能是原发损害,对NFT的产生负主要责任。 ?无论Aβ直接注射给实验动物还是正常或者突变的APP转基因小鼠及其他实验方法均不能产生NFT。 NFT导致NP 与Down综合征不同,一般病理检查中NFT比NP早若干年。 蛋白磷酸酶抑制剂长期处理大鼠,可引起异常过磷酸化tau的累积,继之出现Aβ聚集。 ?虽然NP比NFT出现晚,但并不意味着NP是由NFT产生的。 ?大鼠由蛋白磷酸酶抑制剂产生的NP不一定是由于tau蛋白的过磷酸化,可能是抑制剂本身的毒性作用。 Aβ学说 tau蛋白学说 神经递质学说 其他学说 总 结 Aβ学说- Aβ代谢- APP- γ分泌酶 γ-分泌酶功能 Aβ学说- Aβ代谢- APP- Presenilin 2002 version by R. Crook Aβ学说- Aβ代谢- APP- Presenilin 2006 version by K. Dillen and W. Annaert Aβ学说- Aβ代谢- APP- Presenilin tau蛋白学说- tau蛋白 微管与tau蛋白 tau蛋白学说- tau蛋白 tau基因 tau蛋白磷酸化位点及突变位点 MAPK mitogen-activated protein kinase tau蛋白学说- tau蛋白 GSK3β glycogen synthase kinase 3 beta?? Cdk5 cyclin-dependent kinase 5 PP2A/2B protein phosphatase PKA protein kinase A tau蛋白学说 tau蛋白学说 tau蛋白磷酸化 → PHF → NFT tau蛋白学说 tau蛋白学说 Aβ与tau蛋白 Tau is upstream the amyloid cascade Aβ与tau蛋白- ( APP-CTs ) AICD: APP intracellular domain APP-CTs: APP C-terminal fragments 神经递质学说-ACh AChE: acetylcholinesterase ACh: acetylcholine 神经递质学说-Ach与Aβ Aβ参与ACh传导 AChE与Aβ 神经递质学说-M1受体 M1受体可通过PKC和MAPK信号转导通路激活α-分泌酶,促进APP的α-分泌酶途径,减少Aβ的产生。 M1受体可通过PKC途径抑制GSK-3β的表达,减少tau蛋白磷酸化。 神经递质学说- 兴奋性氨基酸 兴奋性氨基酸受体的直接毒性作用。 Aβ与兴奋性氨基酸受体的毒性互补作用。 兴奋性氨基酸受体激活Cdk 5,促使tau蛋白磷酸化。 * * * * AD机制研究目前存在的问题 研究出路 AD主要病理学
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