基因与行为的作业讨论.docxVIP

母性与应激反应的表观遗传动物的母亲对待子代的方式是可以遗传的。母性行为在部分老鼠中特别明显，其中就包括频繁舔舐、清洁小鼠、拥抱小鼠。我这里介绍有同品系小鼠不同的母性表型，这些表型是稳定的但是差距很大的母性行为。一个是母性很强的表型，母鼠在小鼠出生15min内就会收集小鼠，会经常弯腰哺乳并舔舐小鼠和为小鼠做清洁（相关性达到+0.91），统计值比平均高1 SD，我们称之为high LG ABN。而另一个母性较弱的表型，母鼠在小鼠出生后弯腰哺乳并舔舐清洁小鼠的频率低于平均值1 SD，与high LG ABN相比这些行为减少了30%~50%，这些母鼠会躺着喂养小鼠，但很少舔舐并清洁小鼠，我们称之为low LG ABN。这两群母鼠的后代在生下了自己的小鼠后，母性行为的表现与他们的母亲一样。母性强的小鼠后代的母性也强，而母性弱的小鼠后代的母性也弱【1】。母鼠对待小鼠的不同会导致小鼠处理压力能力不同。分别用小塑料笼子关后代小鼠，一定时间后检测小鼠体内的下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素、糖皮质激素的含量，发现母性强母鼠的后代在相同时间内这两种激素的含量都要比母性弱的小鼠后代更低。并且母性强的小鼠，这两种激素的半衰期也要相应的更短，这意味着它们激素的反馈调节通路与母性弱的小鼠更加灵敏【2】。既然这些行为是可以遗传的，那么接下来有人就会问这些行为究竟是通过基因遗传的还是依靠其他的方式。随后有人将这两种不同表型的母鼠后代调换，即在小鼠刚出生后，就将high LG ABN母鼠的部分后代取出，放到刚生小鼠的low LG ABN的笼子里，同时将low LG ABN母鼠的部分后代取出放到刚生小鼠的high LG ABN的笼子里。这些小鼠成年后，low LG ABN的后代在给high LG ABN母鼠喂养之后，表现出与high LG ABN母鼠同样的母性表型，而high LG ABN的后代给low LG ABN母鼠喂养后，表现出与low LG ABN母鼠一样的的母性表型。【3】McGill 大学的Michael J Meaney就发现这个表型是通过表观遗传而调控母性行为的。在Epigenetic programming by maternal behavior这篇文献中【4】，她发现在母性强的母鼠后代中，糖皮质激素受体（GR）的外显子17启动子有很明显的去甲基化，在转录因子NGFI-A的结合位点的5’的CpG有最明显的去甲基化。在不同时间后取新生小鼠的下丘脑组织检测这个位点的甲基化，发现在high LG ABN母鼠后代中，甲基化水平在出生后的1-6天内迅速降低，一直到小鼠生长到90天，这个位点的甲基化都维持在很低的水平，而在low LG ABN的母鼠后代中，甲基化水平在这几天内维持在90%左右，一直到小鼠成年，下丘脑内的GR 外显子17启动子的5’CpG甲基化一直处于90%。此外取出生之前的小鼠发现小鼠出生之前，这个位点的甲基化水平很低，出生之后一天内，甲基化的水平迅速升高到80%。此外通过染色质免疫共沉淀也可以检测到这一区域的组蛋白乙酰化程度的上升。于是他们提出母鼠对待后代的方式会导致小鼠下丘脑的GR启动子区域甲基化水平以及组蛋白的变化，进而引起GR在下丘脑的表达改变，从而导致小鼠应激反应的差异。为了验证甲基化水平以及组蛋白乙酰化变化是否确实与母性行为的因果关系，研究者加入了组蛋白去乙酰化酶抑制剂（TSA），抑制组蛋白的去乙酰化。随后的检测中，在low LG ABN母鼠的后代中，用TSA处理后的小鼠下丘脑内的GR 外显子17启动子区域转录因子结合的水平与high LG ABN母鼠后代的水平一致，而这个位点CpG的甲基化水平下降，与high LG ABN母鼠后代的差不多。随后检测下丘脑区域中糖皮质激素受体GR的含量，发现用TSA处理后小鼠，受到照顾少的小鼠中GR的含量也有很大上升，与受到照顾很多的小鼠几乎一样多。小鼠成年后，测试小鼠的应激反应程度，发现TSA处理后的小鼠，表现与high LG ABN母鼠的后代差不多——这些小鼠关在小笼子里一段时间后，体内的肾上腺酮的含量上升到约20ug/dL，而low LG ABN母鼠的后代不经过TSA处理则上升到40ug/dL。最后结果是处理后的小鼠和high LG ABN母鼠的后代表现的应激反应相对较小。这篇文章主要证明了母亲的母性行为可以通过影响表观遗传来对后代产生影响，不仅仅是行为的遗传，还有对后代在生活中的行为也有较大的影响。然而这篇文章没有解决的是用TSA处理后的小鼠，在被low LG ABN的母鼠哺养成年后，在喂养自己的后代时，其母性行为是与其养母一致还是受到其体内表观遗传、糖皮质激素的影响与high LG ABN的母鼠一致。这些发现在随后的文献中有很多次引用，有文献提出了上述图片的调控通路。【5】也有文献指出在