Incretin荷尔蒙作为治疗糖尿病药物之潜力-TaiwanSocietyof.PDFVIP

Incretin 荷爾蒙作為治療糖尿病藥物之潛力 翁瓊玫 游 新 歐弘毅 吳達仁 國立成功大學醫學院附設醫院 內科部內分泌新陳代謝科 摘 要 Glucagon-like peptide ? ( GLP-1 ) 和gastric inhibitory polypeptide ( GIP ) 為 incretin 荷爾蒙， 它們具有刺激胰島素分泌的作用。除了刺激胰島素分泌的作用外，這些incretin 還有促進β細胞生 長及分化的作用、減少β細胞凋零死亡、以及經中樞神經糸統降低食物攝取的作用。 這些胜類的 促胰島素分泌作用是受血中葡萄糖濃度所影響 ( 即葡萄糖依賴性 ) ，所以藥理學上比較不會有低 血糖的副作用。第2 型糖尿病病人的臨床特徵為其胰島素分泌減少以及胰島素作用不好。而第2 型糖尿病病人incretin 效果也不正常。主要原因是第2 型糖尿病病人的GLP-1 「分泌」和「作用」 較差所致。雖然這些incretin 荷爾蒙有降血糖的作用已被發現了約二十年，但一直無法在臨床上應 用。主要原因是它的葯物特性不穩定，很快就會被蛋白酉每dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) 分解。 最近正在發展的GLP-1 葯物是希望藉由結構修飾後可抵禦DPP IV 分解，而能在血清有較長的半衰 期和作用，寄望臨床上得以應用於糖尿病之治療。 關鍵詞：Glucagon-like peptide ?(GLP-1) Gastric inhibitory polypeptide(GIP) Incretin dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) 引言 在二十世紀早期就發現從胃腸道會釋放一些因子以影響胰島素分泌和血糖穩定。腸胰島軸 ( enteroinsular axis ) 代表來自胃腸道的訊息會調節胰臟胰島荷爾蒙分泌的一種概念。這種incretin 的概念是來自觀察口服葡萄糖比注射葡萄糖能刺激更多胰島素分泌。後來發現這是來自腸道的荷爾 蒙會加強葡萄糖依賴性胰島素的分泌( glucose dependent insulin secretion ) 所致，而且解釋了近50% 的餐後胰島素的分泌量。有兩種已知的荷爾蒙有incretin 的作用：glucose dependent insulinotropic polypeptide ( or gastric inhibitory polypeptide ) 簡稱 GIP 以及Glucagon-like peptide-1 簡稱 GLP-11 。 Proglucagon 基因 ( proglucagon gene ) 會轉譯成昇糖素及幾種和昇糖素結構類似的胜類，統稱為 proglucagon-derived peptides ( PGDPs ) 。除了胰臟會表現這個基因產生昇糖素外，腸內分泌細胞也 會表現這個基因，在酉每作用下產生不同胜類，其中就包括GLP-12 。 GLP-1 於近來被注意到它的葡萄糖依賴性胰島素分泌作用有助於第2 型糖尿病高血糖之正常化。 GLP-1 對於血糖的作用可以分為短期以及長期的作用：短期作用即上述的葡萄糖依賴性胰島素分泌 作用，有立即降低血糖的效果；長期的作用則是可促進胰島β細胞增殖。因此以GLP-1 治療第2 型糖尿病病將是非常具潛力的策略之一。 雖然GLP-1 的胰島素刺激作用已知多年，GLP-1 的臨床應用還是有限制；主要因為它是胜類構造， 所以必須靜脈給與。再者，不管靜脈或皮下注射後，GLP-1 在幾分鐘內會被dipeptidyl peptidase IV ( DPP IV ) 分解產生不具活性的產物GLP-1 ( 9-36 amide ) ，而這個代謝產物也會拮抗GLP-1 的作用。 Incretin 與糖尿病第 2 型糖尿病病患體內的incretin 作用一般認為有缺陷1 。一種可能性的解釋是 GIP 作用不好。Vilsboll 等人比較糖尿病病人與對照組在高血糖箝定 ( hyperglycemia clamp ) 情形 下，注射GIP 後觀察胰島素分泌的情形，發現在早期時( early phase ，指0 至20 分鐘時) 胰島素的 分泌在兩組是都會增加，但在晚期時 ( late phase , 指20 至 120 分鐘 ) 胰島素的分泌在糖尿病組的 病人卻無法使胰島素分泌增加3 。也有人報告第2 型糖尿病人的非糖尿病一等親對GIP 的反應也不