[医学]1000152药剂学_药物制剂稳定性_1002.pptVIP

第十二章：药物制剂的稳定性 一、???? 药物制剂的基本要求： 1. 安全 2. 有效 3. 稳定 二、???? 药物制剂的稳定性： 1. 化学稳定性 2. 物理稳定性 3. 生物学稳定性 化学稳定性： 水解 氧化 降解反应 药物含量 效价降低 色泽变化 物理稳定性： 药物颗粒结块 析出结晶 乳剂的分层，破裂 胶体的老化 片剂崩解度改变 溶出速度改变 三、 化学动力学原理。 研究药物降解的速度，反应物 浓度和反应速度之间的关系。 反应级数： 0级反应 1级反应 2级反应 3级以上复杂反应 稳定性：0—2级反应。 1. A B 药物 分解物 反应速度——单位时间内 A 药物减少，分解 的量(浓度)或单位时间内 B 物质 增加的量。 负号代表 C0 药物的减少，无数字上的意义。 0级反应：zero-order reaction 反应速度与反应物A的浓度无关 K的单位：浓度*时间-1 积分： [c]-[c0]=-K(t-0) [c]=[c0]-Kt  [c]=[c0]-Kt 1级反应：first-order reaction 反应速度与反应物浓度c成正比 -d[c]/dt=K[c] K的单位：时间-１ ln[c]-ln[c0]=-K(t-0) ln[c]=ln[c0]-Kt 常用对数: log[c]=-Kt/2.303+log[c0] log[c]=-Kt/2.303+log[c0] 二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程。 大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式 （二）药物稳定性预测 药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lg k对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。 若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。 Arrhenius 指数定律取对数得： 实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。 以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以lg C对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。 要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k 、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。 下面介绍线性回归法。例如某药物制剂，在40℃、50℃、60℃、70℃四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见表11-1 由于药物反应十分复杂，影响因素较多，此种方法预测稳定性与实际尚有一定距离。故此法目前在新药研究中只作参考，不能作