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肺癌与FHIT基因 上海长海医院肿瘤科 流行病 肺癌已成为人类因癌症死亡的主要原因,其发生除与不良的生活习惯有关外,与大气污染、职业性因素和生物学因子关系密切。 我国是世界上香烟销售量最大的国家,而且,烟民在以每年2％的速度递增,尤以青少年吸烟者增加甚多。 戒烟和早期诊断是肺癌诊治的关键。 吸烟与肺癌 烟雾中含有20余种致癌物质,主要是亚硝基化合物和多环芳香族化合物。 剂量效应: 300 时间效应: 年支 组织类型:鳞癌关系密切 肺癌与生物学因子 肺癌中发现的基因异常类型 点突变:RAS、P53 基因扩增:MYC家族、HER/neu、KIT 缺失:RB、P16、FHIT(大片段缺失) 过度甲基化:P16 微卫星或基因组改变 端粒酶的表达异常 染色体缺失 肺癌与生物学因子 肺癌的发生是多步骤的,每一步骤中各种基因的变化有时序性。 从增生、不典型增生到原位癌,基因的变化顺序为:3P等位基因丢失(FHIT),随后是9P等位基因丢失(P16),17P等位基因丢失(P53),继而是RAS基因的改变。 肺癌与生物学因子 非小细胞肺癌 ERBB1基因: RSA基因:腺癌突变率约90％ HER－2/neu:腺癌扩增较常见 MYC:50％扩增 VEGF: 小细胞肺癌 BCL2:80％高水平表达 P53:90％基因突变 MycN: 只在小细胞肺癌中活化 FHIT基因 FHIT基因发现的背景 1982年,美国癌症研究所Wang等报道:在16例小细胞肺癌细胞株和3例肺癌标本都有3p区域缺失。Hibi等检测了48例肺癌标本,结果100%的SCLC和79%的NSCLC的3p有等位基因丢失。人们推测:3p上有重要的肿瘤抑癌基因定位。 Ohta等于1996年克隆确定了FHIT基因,它是作为一个候选抑癌基因被提出的。 FHIT基因 脆性组氨酸三联体(Fragile histidine Triad,FHIT)基因克隆于1996年,位于3P14.2,编码16.8 kDa蛋白质,由10个外显子组成。 表达:在正常人体所有组织中低水平表达,但在肺癌中不表达或表达降低。 失活形式:以编码区丢失为主,很少见突变。 FHIT蛋白质:为Ap3A水解酶, FHIT蛋白质失活使Ap3A在细胞中水平升高,刺激生长信号转化途径,同时阻止细胞调亡,引起细胞癌变。 FHIT与肺癌 丢失率: 吸烟组 鳞癌 80％表达明显降低 非吸烟组 20～40％ 腺癌 10％ 结论:FHIT基因可能是吸烟引起肺癌的一个靶点。 Sozzi. Cancer Res. 1997
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