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肿瘤转移的研究现状与治疗前景展望.doc 104页

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肿瘤转移的研究现状与治疗前景展望 前言 ?肿瘤转移是造成大部分癌症患者死亡的主要原因。近年来,人们对此领域重拾兴趣,对肿瘤转移的相关机制形成了新的见解并在治疗方法上取得了新的进展。此外,研究人员还构建了多种相关研究模型,并确认了多种信号通路在肿瘤转移中的重要作用。例如,上皮细胞-间质细胞的转换赋予了肿瘤细胞胚胎干细胞样的特性,增强了它们扩散、存活以及在远隔器官处生长的能力,从而让人们确信肿瘤细胞具有胚胎的特征;另外,原发性肿瘤细胞以及肿瘤转移细胞周围的微环境被看作一个重要的、潜在的转移性调节因素而有利于确定转移的方向。 新型基因标签的应用,可帮助人们预测肿瘤的转移倾向并判断肿瘤是否在体内形成,这对于肿瘤转移患者来说,意味着可以更早地获知自身病情的发展趋势,从而制定最佳的治疗措施。事实上,最近有证据表明,肿瘤发生转移的时间可能比人们预期的要早。因此,抑制促进肿瘤转移的信号通路的疗法或促进其它肿瘤转移抑制蛋白重新表达的疗法正蓬勃发展。 一、肿瘤转移:从细胞扩散到在特定远隔器官克隆性增殖 肿瘤能从原发灶处转移至远隔器官,这是大部分恶性肿瘤都具有的一大特征。但是不同的肿瘤,其转移的过程也是各不相同的。从肿瘤细胞的起源、细胞的内在固有特征、与组织的亲和力,到细胞在人体内的循环模式,这一切因素都共同决定了肿瘤在人体内传播的范围,以及肿瘤转移至重要器官的过程和转移灶的严重程度。不同肿瘤的转移过程之间具有如此明显的差异,这让我们想到一个重要问题,肿瘤的转移性状是否也存在进化呢?肿瘤转移的遗传决定因子是什么?又是何种机制对转移细胞进行选择的呢? 我们通常都把肿瘤的转移过程分成多个步骤。首先,肿瘤细胞从原发灶处脱离下来,在体内传播至另一远隔器官,然后在该部位克隆性增殖形成转移灶。针对不同的肿瘤,该步骤会出现在不同的器官组织内,出现的速度也有所差异,在临床上采取的治疗方法也有所不同。因此,我们目前面临的问题是如何在现有的肿瘤转移研究模型中加入多种生物学的因素。 肿瘤转移最为突出的一大特征就是各种不同的肿瘤能在人体内相同或不同的部位形成转移灶(表1)。虽然我们已经找到部分促进肿瘤转移的基因,但到目前为止还没弄清楚不同的肿瘤细胞是如何利用这些基因,以及在何种程度上利用这些基因,来帮助肿瘤细胞转移到体内同一部位的。有些肿瘤的转移目标器官要比其它肿瘤特异得多,比如前列腺癌几乎只会转移到骨,而眼黑色素瘤毫无例外地只会转移到肝脏。另一项重要的因素就是肿瘤转移的时像问题,比如乳腺癌和肺腺癌都会在相同的几个器官,例如骨、肺、肝脏和脑部发生复发,但是这两种肿瘤转移的动力学特性却完全不同。乳腺癌复发通常都发生在几年甚至是几十年之后,但是肺腺癌通常在几个月之后就会在远隔器官发现新的转移灶。由此可见,肿瘤细胞侵入其它器官的能力并不总是与它们侵入远隔器官之后继续克隆性增殖的能力正相关的。肿瘤细胞浸润远隔器官与在该处克隆性增殖之间的这段时间差就是临床上所说的转移潜伏期。那么在人体内散播的肿瘤细胞又是如何在新的“领地”开始克隆性增殖的呢?又是什么使得这些细胞能够在获得克隆性增殖能力之前一直以潜伏浸润的方式生存下来的呢?很多有关肿瘤转移器官特异性的问题与肿瘤起源及其转移潜伏期之间关系的问题我们都还无法回答,但是最近的科研进展为我们提供了一些线索和科研框架,凭借这些基础,我们将有望解答上述问题。1. 肿瘤转移的步骤、目的地以及转移过程 我们通常都将肿瘤转移过程简单地分为以下几个步骤,即局部浸润(local invasion)、渗入血管(intravasation)、随血液循环系统转移并在其中存活、移出血管(extravasation)、在新的部位定居并增殖。这种概括很好地体现了恶性肿瘤转移行为复杂的生物学过程(图1)。我们已经逐渐弄清楚了上述这些步骤的具体过程,也发现了一些参与肿瘤转移过程的遗传以及表型决定因子。其中第一个发挥作用的机制就是基因突变从而导致细胞癌变,即细胞获得了永生能力,可以耐受细胞分裂时发生的错误以及不稳定的基因组等致死因素,并一直都保持原始表型;同时激发其它细胞的自主性功能,比如转化细胞使其形成肿瘤细胞等等。恶性细胞可能在后来的转移过程当中继续发生致瘤性突变,因为我们发现,在条件依赖致癌基因Erbb2(也被称为Neu基因或Her2基因)小鼠乳腺癌动物模型中,转移灶会随着该基因的出现或消失而出现或消退。此外,如果使用ERBB2抗体来治疗ERBB2基因阳性的人乳腺癌患者,则可以提高处于病情无进展阶段患者的存活率。 ? 不过,致癌性转化(Oncogenic transformation)还不足以赋予肿瘤细胞转移的能力,因为在很多致癌性转化的小鼠模型中都没有观察到肿瘤自动发生转移的现象,我们也没有发现有哪些患者体内的肿瘤散播细胞没有形成转移灶。因此,发生致癌性转化的细胞

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