[医学]复旦大学 药物化学 05镇静催眠药-2011.pptVIP

第五章　镇静催眠药和抗癫痫药物 (Sedative-Hypnotics and Antiepileptics ) 概述： 对中枢神经系统有广泛抑制作用的药物，主要用于治疗神经活动的某些轻度病态兴奋症状。镇静、催眠、抗焦虑和抗癫痫四者之间既有区别，又有内在联系。 睡眠分为两种时相： 　慢波睡眠（SWS）：又称非快动眼睡眠，对促进生长有利 　快波睡眠（FWS）：又称快动眼睡眠，与神经系统的发育和维持正常精神活动有关。 药物引起睡眠与正常睡眠不同，因此药物有副作用。 第一节　镇静、催眠、抗焦虑药 ★苯巴比妥（Phenobarbital） 　又名：鲁米那（Luminal） 理化性质： 　　难溶于水，能溶于乙醚、乙醇。 　　苯巴比妥钠易溶于水。水溶液呈碱性，与酸性药物接触或吸收空气中的二氧化碳可析出苯巴比妥。 　　苯巴比妥钠溶液易水解，产生苯基丁酰脲沉淀而失效。温度和pH升高，水解加速。为避免水解失效，苯巴比妥钠制成粉针剂供药用。 鉴别反应： ①巴比妥类与吡啶和硫酸铜溶液作用显紫色（含硫巴比妥类药物显绿色） 。 异戊巴比妥 ▲硫喷妥钠 一、从天然药物的活性成分中获得  （1）植物来源 青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； （2）微生物来源 美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合成的阿托伐他汀（No. 1） （3）动物来源 九肽替普罗肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。 生物化学、分子生物学和药理学的发展，为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔的领域，为药物分子设计提供了新的靶点和先导物。如酶、受体、离子通道的发现为新药的设计提供了基础。 又称：基于结构的药物设计 1、 1929年青霉素的发现 2、异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β-受体阻断剂--普萘洛尔。 又如： （1）异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和安定作用，SAR研究，发现了抗精神病药物氯丙嗪。 （2）西地那非---一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。结果，不少试用者拒绝交回，…… 一些药物合成的中间体，由于与目的化合物结构上有相似性，经过筛选也可发现先导化合物。 阿糖胞苷 →环胞苷(中间体) 利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导化合物。包括： （1）类药筛选 类药五规则（Lipinski规则）是指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很难被生物体吸收：分子量在500以下，分配系数ClogP值小于5，氢键的给体不超过5个，氢键的接受体不超过10个。 代表药物 ★地西泮（Diazepam） 　（安定） 理化性质： 不溶于水，溶于乙醇。 稳定性：具有酰胺及烯胺结构，遇酸或碱，受热易发生1,2位和4,5位水解。4,5位水解是可逆的。 　　　口服本品后，在胃酸作用下，4,5位间开环，当开环化合物进入碱性的肠道又闭环成原药。因此4,5位间开环，不影响药物的生物利用度。 ★奥沙西泮（Oxazepam） （舒宁、去甲羟基安定） 1-去甲基，3-羟基安定 理化性质： 　　不溶于水，微溶于乙醇、氯仿。 　　在酸性溶液中加热水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺。重氮化偶合反应鉴别（与1-位甲基取代的苯二氮卓药物区别）。 ★艾司唑仑　(Estazolam) 　（舒乐安定） 　 ▲阿普唑仑(Alprazolam) 　又名佳静安定 ▲唑吡坦 概述： 癫痫为大脑局部病灶神经元兴奋性过高，反复发生阵发性放电而引起的脑功能异常。该类疾病常具有突发性、暂时性和反复发作的特点。 抗癫痫药的作用机理： 　防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电。 　提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作。 对GABA系统的调节和对异常钙信号的调节 　　巴比妥类 　　　　　　　　　　哌啶二酮类　 酰脲类　乙内酰脲类 　　　　　　　　　　噁唑酮类 　 ★ 　　　　　　　丁二酰亚胺类　　 　　结构类型 　 分类　 　　　　　　苯二氮卓类 　　　　　　二苯并氮杂卓类 　　　　　　脂肪羧酸类 　　　　　　GABA类似物 ★苯妥英钠（Phenytonin） （大伦丁钠） 代谢：羟基化、水解开环。“饱和代谢动力学”，在短期内反复使用或用量过大时，产生毒性。 ★卡马西平（Carbamazepine） 　二苯并氮杂卓类 　　三环类