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第十章 海洋天然药物 第一节 概 述 一、海洋知多少？ 海洋占地球表面积的71.2%；海洋生物量占地球总生物量的87%； 海洋生物种类达1000多万种； 我国海岸线长1.8万多公里，海域面积约500万平方公里； 海洋药用资源蕴藏十分丰富，涉及海洋生物5个生物界、44个生物门、20278种。 二、海洋生物的特点 生活环境与陆生生物迥然不同：有一定的水压、高盐度、小温差、有限的溶解氧、有限的光照及化学缓冲海水体系； 较陆生生物独特新颖：新陈代谢、生存繁殖方式、适应机制具有显著特性； 次生代谢产物结构独特、生物活性多样。 海洋生物在样品采集、前处理、提取与分离等方面都有别于陆生生物。 三、海洋药物的研究概况 国外概况 1964 年日本学者研究河豚毒素 (tetrodotoxin, TTX) 为开端， 1968 年美国NCI对海洋生物资源的抗癌活性筛选使海洋药物的研究成为一个独立的领域。 NCI每年研究、检测的上万个天然产物中，1/4 来自海洋生物。 头孢菌素钠 (cephalosporin natrium) ：第一个“海洋新抗”，开创了开发海洋新抗生药的先例。 阿糖胞苷 (arabinoside cytosine, Ara-C) ：有效抗癌药物。 已从海藻、海绵、腔肠动物、软体动物、被囊动物、棘皮动物、苔藓虫和微生物体内分离出了抗菌、抗病毒、止血、镇痛、抗炎、抗肿瘤活性的新型化合物。 1994年《联合国海洋法公约》正式生效，许多沿海国家都把开发利用海洋作为基本国策。 世界一些著名大学相继建立了海洋药物研究机构。 现代分离分析技术、生物技术的研究和应用，进一步促进了海洋药物的研究开发。 海洋药物已成为世界关注的热点。 国内慨况 我国是最早应用海洋药物的国家。 《神农本草经》中海洋药物约为10种。 《本草纲目》中海洋药物90余种。 《本草纲目拾遗》中海洋药物100余种。 目前，可作药用的海洋生物达1000余种。 1978年全国科学大会上提出“向海洋要药”的战略设想。 成立了中科院海洋所、植物所、农业部黄海所、青岛海洋大学、中山大学、北京大学等一批海洋生物研究和药物开发基地。 中科院的新芋螺毒素，具有强力的镇痛作用和较高的用药安全性； 草苔虫内酯19（Bryostatin 19），已基本完成了临床前研究； 抗肿瘤新药K-001也已完成了全部临床前研究； 甲壳质衍生物916抗动脉粥样硬化新药也已申报了临床研究； 中山大学从南海的海绵、海藻、珊瑚等生物中获得100多种新化合物。 海洋天然药物化学已经成为天然药物研究中最为活跃的分支。 目前已发现3万多种海洋天然产物，每年有600-900个新的海洋天然产物被发现。 21世纪我国海洋药物研究与开发将有重大突破。 四、海洋天然产物的化合物类型 已有的研究表明：海洋天然产物的结构千差万别，新的骨架结构不断被发现。 海洋天然产物常见的化合物有：萜类、甾体、多糖、蛋白质、脂肪烃以及海洋生物特有的结构类型。 目前发现的海洋天然产物中结构特殊、生物活性明显的化合物类型有：大环内酯、聚醚、肽类、C15乙酸原化合物、前列腺素类似物等。 第二节 大环内酯类 一、特点 是海洋生物中最常见的一类化合物； 结构中均含有内酯环； 环的大小差别较大，从八到六十二元都有； 多具有明显的抗肿瘤活性。 二、简单大环内酯类化合物 特点： 仅有一个内酯环、环上仅有OH或烷基取代、为长链脂肪酸形成的内酯。 如aplyolide A、B、D 为海洋动物的化学防御物质，有强的毒鱼活性。 又如(-)-macrolactin A、(+)-macrolactin E 具有抗病毒活性。 三、内酯环含有氧环的大环内酯类 特点：大环内酯环上含有氧环，氧环可为三元、五元、六元不等。 氧环的生物合成可能为大环内酯环上双键、羟基在代谢过程中氧化、脱水所致。 如bryostatin-1 （苔藓虫素 ） 具有免疫增强、诱导分化、增强其他细胞毒药物活性 bryostatin 1是1982年美国亚利桑那州大学pettit小组从海洋苔藓虫(总合草苔虫,又称多室草苔虫)中分离提取的一种具有抗肿瘤活性的大环内酯类化合物。 体外试验表明：对P388淋巴细胞白血病细胞具有一定的活性(ED50为0.89 μg/ml)。 体内试验以10～70 mg/kg剂量给药，延长寿命率达52%～92%。 已完成了80例Ⅱ期临床研究。 不但可杀死癌细胞，还具有促造血功能，是极有希望的新型抗癌症药物。 又如swinholide A、B、C 具有抗肿瘤和抗真菌活性。 四、多聚内酯类 特点：大环内酯环上具