[医学]第四章、药物化学结构与生物活性的.ppt

第四章、药物化学结构与生物活性的关系（构效关系） 分析解释药效团、药动团、毒性基团、基团变化、药效构象和手性等因素对药物发生作用的影响 药物作用的特异性—分子识别 分子识别是生物体实现特定功能的基本过程，在生命现象和药物作用中起中心作用 分子识别是受体与配体（底物，药物）选择性结合并产生特定功能的过程，是在超分子水平上进行信息处理的基础 分子识别是受体－配体结合的推动力，分子间互补性是识别之基础。互补性包括立体形状、静电作用、氢键形成、疏水相互作用。互补结合导致系统能量的下降 药物作用的特异性 药物分子与靶标的相互作用是产生药效(包括毒性)的分子基础 大多数药物与受体靶标的结合是非共价键作用 支配分子识别和结合的作用力分为两方面：焓作用和熵作用 焓(ΔG)作用—静电作用能 离子-离子相互作用 离子-偶极相互作用 偶极-偶极相互作用 氢键作用 诱导作用 电荷转移作用 π-正离子相互作用 静电作用能 离子-离子相互作用：相反电荷发生库仑引力：长程作用，无方向性，分子的初始识别 静电作用能 离子-偶极相互作用：有方向性 作用弱于离子-离子相互作用 属于长程作用 金属离子与抑制剂的结合 静电作用能 焓(ΔG)作用—静电作用能 氢键相互作用：有方向性，氢给体和氢接受体。氢接受体为N和O原子 诱导作用—分子内电荷的的重新分布 电荷转移作用—分子间电荷的重新分布 熵（ΔS)作用—有利的作用 有利的熵变：疏水作用。烷基与烷基相互作用，强度与烷基数成正比。 疏水固缩作用(hydrophobic collapse) 熵（ΔS)作用—不利的作用 构象限制：柔性分子的构象群因与受体之结合而受限，键的旋转受阻，熵受损； 低能构象体：高能构象体 55:45 85:15 99.5:0.5 99.9:0.1 势能差值(kJ/mol) 0.42 4.2 12.6 21.9 转动和平动自由度受阻：药物被结合在受体上，失去三个平动与三个转动自由度，需要从系统的焓变得到补偿。 药效团概念 是药物化学和分子设计中的重要概念 化合物呈现特定生物活性所必需的原子、基团或结构片断，及其在空间的分布。 药效团是一组相同作用机理的分子所共有的结构特征。 确定药效团的程式：确定化合物的构象；确定叠合规则；找出共同特征。 药效团的应用：数据库搜寻和新分子的设计 药效团表示法 药效团包括：氢键给体，氢键接受体，正电中心，负电中心，疏水中心，芳环质心。 由三个特征元素构成的药效团，有三个距离约束；四个特征元素的药效团包括6个空间距离。 药效团和基本结构 药动团 天然氨基酸：L-氨基酸和二肽在体内可被主动转运 磷酸基 糖 糖、氨基酸和核酸是储存和携带信息的载体； 细菌和病毒感染是细胞表面识别和结合的结果； 免疫系统疾病和癌症伴随着细胞表面糖结构发生改变引起细胞调控机制出错； 糖与药物结合有特异性药理作用； 药物的糖苷较容易透入细胞，结合不同糖透入速率不同，因而产生选择性。 毒性基团 环氧化物和可生成阳碳离子的基团，如芳烃、烯、炔烃、环丙基及含杂原子的类似物。 N-氧化物、N-羟胺、胺类机在体内可以转化为胺的化合物 烷基硫酸酯或磺酸酯及卤代硫醚类 Β-内酯及醌类 可生成阳碳离子或自由基的卤代烷，如COCH2Cl, SCH2CH2Cl, N(CH2CH2Cl)2;含卤素的芳烃和硝基芳烃。 基团变化对活性的影响 酸性基团：磺酸基、磷酸基、羧基。 增加药物的水溶解性，有助于药物的摄取，有时会引起活性消失。 羧基对药物活性影响取决于他在分子中所占的比重。苯酚、水杨酸和芳乙酸类抗炎药 若羧酸的引入失去活性，则形成酯或酰胺常常恢复活性。 酰胺可以同生物大分子形成氢键多肽类药物中酰胺的氢键作用对生物活性影响较大。 碱性基团：胺、脒、胍和含氮杂环。 酰基 药物分子中的酰基的生物活性表现，是参与了机体或病原体的酰化反应。 有机磷农药的毒性表现在乙酰胆碱酯酶中心的丝氨酸的羟基发生了不可逆的磷酰化。 阿司匹林的乙酰基与环氧合酶中心反应，发生不可逆抑制作用。 青霉素或头孢菌素的β-内酰胺环的酰化作用，抑制了细菌细胞壁的合成。 烷基 烷基的引入影响酯水分配系数logP(正辛醇/水）。直链甲基的引入增加酯溶性，支链甲基的引入，由于熵效应使分子紧缩，有利于在水中溶解。 甲基的引入可改变分子的构象。 芳环上的甲基首先被代谢氧化。 卤素 氟在药物修饰时很重要 键能：C-F C-H C-Cl C-Br C-I 电负性: F O N，额外增加氢键。 原子半径：接近于氢，