[医药]3 侯健 针对未折叠蛋白反应白想治疗多发性骨髓瘤.pptVIP

2-甲氧基雌二醇通过干扰诱导性聚集体的形成而增强硼替佐米对骨髓瘤细胞的凋亡效应。聚集体是一种特殊细胞器，可以将未折叠蛋白运输到溶酶体通过自噬途径降解。 聚集体形成与微管聚集和解聚有关，受到乙酰化和去乙酰化调控、修饰。 2-甲氧基雌二醇 E 电镜观察RPMI-8226及NCI-H929细胞中的聚集体，可见聚集体位于细胞质和胞核中 F 免疫荧光可见NCI-H929细胞中的aggresome位于胞核和胞质中 破坏硼替佐米诱导生成的聚集体从而促进骨髓瘤细胞凋亡。 基线 硼替佐米 硼替佐米 + 2-甲氧基雌二醇 6.6 (U266) 75.3 13.8 8.9 (8226) 69.1 19.5 聚集体阳性细胞 (%) PPARγ配体 15-脱氧前列腺素J2 曲格列酮 多发性骨髓瘤治疗的新靶点 应用配体激活 PPARγ进而阻断STAT3信号靶向治疗 Wang LH, et al. Immunity, 2004; 29(2): 113–116. 探索新靶点 在国际上首次报道应用配体激活PPARγ阻断STAT3信号转导通路，诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡。 Weber SM, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 ; 287(6):E1171-7 PPARγ配体诱导内质网应激胰岛β细胞以减弱细胞因子信号 三氧化二砷 三氧化二砷抑制组蛋白去乙酰化酶活性，促使α微管蛋白及HSP90乙酰化, 以此干扰聚集体的形成及IκB激酶α的折叠 HDAC 调节的蛋白 组蛋白去乙酰化酶调节的蛋白 Histone HDACs HDACs ?-tubulin HSP90 HIF-1a HDACs HDACs HDACs 抑癌基因活性 抑癌功能丢失 微管解聚/聚集体形成 血管内皮生长因子 癌基因 下游效应 细胞周期停滞 凋亡 细胞运动，侵袭 细胞增殖和存活 血管发生 肿瘤细胞的反应 p53 组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）治疗多发性骨髓瘤主要是通过调节两个蛋白来发挥作用,分别是热休克蛋白90和α-微管蛋白。 HDAC6 结果 0.1μmol/L的As2O3处理组HDAC酶的活性为对照组的83.5%，与对照组无明显差异（P＞0.05） 0.5，1，2，4μmol/L的As2O3处理组HDAC酶的活性较对照组下降,分别为对照组的76.8%，72.3%，69.1%和62.8%（P＜0.05） 2μmol/L的As2O3分别处理细胞0h,24h,48h，24h组和48h组HDAC酶的活性较对照组下降,分别为对照组的74.7%和66.3%（P＜0.05） As2O3对?-微管蛋白乙酰化的影响 NCI-H929细胞随着处理浓度增加和处理时间的延长，?-微管蛋白的乙酰化水平增加 上海长征医院 As2O3对HSP90乙酰化水平的影响 2.5μmol/L和5μmol/L As2O3处理MM细胞株 NCI-H929 48h后，与对照组相比，HSP90的乙酰化水平增加 As2O3对HSP90分子伴侣功能的影响 IP检测内源性HSP90与其客户蛋白IKK?结合水平 加入2.5μmol/L As2O3处理48h后，与IKK?的结合能力减弱，与HSP90结合的IKK?减少 三氧化二砷与多发性骨髓瘤 三氧化二砷 下调HDAC活性 下调HDAC活性 ?-微管蛋白的 乙酰化水平增加 HSP90的 乙酰化水平增加 IKK活性降低 NF-kB活性下降？ 聚集体功能受损？ 细胞侵袭能力下降 对未折叠蛋白反应和多发性骨髓瘤的展望 UPR及其调控机制有待更深入彻底的把握 研发更多靶点、更有效的化合物和制剂 采用更釜底抽薪的治疗策略 致谢 易庆 王利华 屈晓燕 邹建峰 傅卫军 杜鹃 姜华 马仰丽 熊红 周霞 李荣 张文皓 袁振刚 NSFC （港澳合作重点项目, 批准号0731160619 ） （批准、（批准、（海外合作重点项目, 批准）、 （批准 上海市优秀学科带头人基金、上海市领军人才计划 * a: Control group. CZ-1 cells showed morphologic features of blast cells, high nuclearcytoplasmic ratio, 1-2 nucleoli and non-condensed nuclear chromatin, abundant and opaque cytoplasm stained to deep blue; b: 0.1μmol/L 2ME2 for 72h. CZ-1 cells showed some matur