毒理学毒作用机制.pptVIP

* ECM 修 复 分子修复 细胞修复 组织修复 蛋白 脂肪 DNA 凋亡 增殖 分裂 损伤修复机制 Department of Toxicology and Nutrition毒理学与营养学系 extracellular cartilage matrix * 修复障碍引起的毒作用 炎症 坏死 纤维化 致癌作用 Department of Toxicology and Nutrition毒理学与营养学系 * 炎症 炎性细胞因子 ROS和RNS 类风湿关节炎中不同细胞因子作用示意图（引自Larry w Moreland，2001） Department of Toxicology and Nutrition毒理学与营养学系 * 肝细胞坏死 坏死 受损分子修复失效 损伤细胞清除失效 邻近细胞分裂替代 受损细胞机制失效 Department of Toxicology and Nutrition毒理学与营养学系 * 矽肺 纤维化 细胞外基质增生没有终止 主要介质 TGF-? Department of Toxicology and Nutrition毒理学与营养学系 * 黄曲霉毒素诱发的大鼠肝癌(左)和前胃乳头状瘤(右) 致癌作用 DNA修复失效 细胞凋亡失效 终止细胞增生失效 非遗传毒性致癌物 Department of Toxicology and Nutrition毒理学与营养学系 * 蓖麻毒素是一种细胞毒。当毒素进入体内，A、B链分开。A链可使真核细胞的核糖体失活，从而抑制蛋白质的合成 * 蓖麻毒素的毒作用机制 抑制蛋白质合成：典型 诱导细胞因子的损伤作用 脂质过氧化损伤作用 诱导细胞凋亡 …… Department of Toxicology and Nutrition毒理学与营养学系 * * * 主题：适应、损伤与修复学科：毒理学 毒作用机制 * 化学物暴露到产生毒效应可能存在的阶段 外源化学物 吸收、分布、代谢、排泄 与靶分子相互作用 细胞功能失调、损伤 细胞修复功能失调 毒性 Step 1 Step 3 Step 4 Step 2 毒 效 应 Department of Toxicology and Nutrition毒理学与营养学系 A D M E * 第一阶段毒物转运-从接触部位到靶部位 Department of Toxicology and Nutrition毒理学与营养学系 * Department of Toxicology and Nutrition毒理学与营养学系 接触部位 （毒物原型） 血液循环 靶部位 （终毒物） 靶分子：蛋白质、脂质、核酸等 吸收 进入体循环 前的消除 分布 靶部位 非靶部位 增毒 解毒 重吸收 排泄 * 影响毒物从接触部位到靶部位的因素 毒物从接触部位进入血液循环（吸收、进入循环前消除） 毒物从血液循环到达靶部位 1. 促进因素 ① 毛细血管内皮多孔性：肝窦、肾小管周围毛细血管 ② 专一化的膜转运：铊、百草枯 ③ 细胞器内蓄积：溶酶体、线粒体 ④ 可逆性细胞内结合：黑色素 2. 阻碍机制 ① 血浆蛋白结合 ② 专一化屏障 ③ 贮存部位分布：铅、DDT ④ 与细胞内结合蛋白结合：金属硫蛋白 ⑤ 从细胞内排除：mdr表达的P蛋白 3. 排泄与重吸收 Department of Toxicology and Nutrition毒理学与营养学系 * 增毒作用—终毒物 终毒物（ultimate toxicant）: 是指直接与生物靶分子反应或改变生物学微环境、导致结构和/或功能紊乱的化学物 增毒作用（toxicatyion）: 外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程 终毒物分类 亲电子剂（electrophiles） 自由基（free radicals） 亲核剂（ nucleophiles） 氧化还原产物（redox-active reductants） Department of Toxicology and Nutrition毒理学与营养学系 * 终毒物的来源 Department of Toxicology and Nutrition毒理学与营养学系 * 亲电子剂 指含有一个缺电子原子的分子 带部分或全部正电荷 与多种化学物的增毒作用有关 形成方式： 1）插入一个氧原子，氧原子从其附着的原子中获得一个电子 2）氧的去