[经管营销]第四章 手性药物的制备技术2.pptVIP

第三节 利用前手性原料制备手性药物 一、不对称合成的定义和发展 二、常见的不对称合成反应及其在手性药物合成中的应用 第四节 利用手性源制备手性药物 一、手性合成子与手性辅剂 二、手性源的组成和应用 三、手性药物合成实例 一般说来，属于动力学控制的催化过程，只要选用合适的手性配体或适宜的反应条件，就可以实现不对称反应过程。以上例子说明，经过努力，反应的立体选择性可以从小于10%优化到90%以上。但是在大多数情况下，手性配体的选择主要依靠直觉和经验，尚不能做到合理设计与选择。不对称催化反应的发展趋势是不使用外来的催化剂，而以反应中形成的立体异构体产物为催化剂，这样的反应过程称为不对称自身催化。例如产物手性醇是它自身形成的催化剂。 用于制备手性药物的手性原料或手性中间体主要有三个来源，一是自然界中大量存在的手性化合物，如糖类、萜类、生物碱等；二是以大量价廉易得的糖类为原料经微生物合成获得的手性化合物，如乳酸、酒石酸、L-氨基酸等简单手性化合物和抗生素、激素和维生素等复杂大分子；三是从手性的或前手性的原料化学合成得到的光学纯化合物。通过以上生物控制或化学控制等途径得到的手性化合物，统称为手性源（chirality pool）。 如果手性起始原料的大部分结构在产物结构中出现，那么这个手性起始原料是手性合成子；而手性辅剂在新的手性中心形成中发挥不对称诱导作用，最终产物结构中没有手性辅剂的结构。 关于手性辅剂的作用，在不对称合成一节中已有介绍。从经济的角度来看，手性辅剂的回收和循环使用是手性源合成的关键问题，与经典拆分过程中拆分剂的回收利用相似，此外手性辅剂的分子量越小越经济。 * * （一）不对称合成 Morrison和Mosher的将不对称合成定义为“一个反应，底物分子中的非手性单元在反应剂作用下以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，并产生不等量的立体异构产物。” 不对称合成分为对映体选择合成和非对映异构体选择合成两类。 对映体选择合成指潜手性底物在反应中有选择的生成一种对映体；非对映异构体选择性合成指手性底物在生成一个新的不对称中心时，选择性生成一种非对映异构体。 例如潜手性烯烃和手性烯烃的环氧化反应： 由此可见：在不对称合成反应中，底物和反应剂结合形成非对映过渡态，两个反应物中至少有一个手性中心以便在反应位点上诱导不对称性。通常不对称性是在官能团点位上由三面体碳转化为四面体碳时产生的，这些官能团包括羰基、烯胺、烯醇、亚胺或碳-碳不饱和双键。 不对称合成的目标不仅是得到光学活性化合物，而且要达到高度的非对映选择性。因此，一个成功的不对称合成反应的标准是： （1）具有高的对映体过量； （2）手性试剂易于制备并能循环使用 （3）可以制备R和S两种构型的目标产物； （4）最好是催化型的合成反应。 （二）不对称合成的发展 20世纪60年代以前，手性非均相催化反应是不对称合成研究的主流。60年代后期发现了均相催化剂三苯膦氯化铑（Rh(PPh3)3Cl）,1971年，Kagan和Dang发明了含有手性二膦DIOP的不对称催化氢化催化剂，DIOP-Rh(I)配合物催化α-（酰胺）丙烯酸及其酯的不对称催化氢化反应，生成相应的氨基酸衍生物，对映体过量高达80%，由此带来了不对称催化领域的突破性进展。30年来，许多研究结果表明含有手性取代基的二膦类化合物在有机过渡金属催化的反应中是最有效的多功能配体，已在氢化、环氧化、环丙烷化、烯烃异构化、氢氰化和双烯加成等几十种反应中取得成功，其中DIOP、BINAP等手性二膦配体催化某些反应，立体选择性达到或接近100%。 水溶性手性膦配体的过渡金属配合物解决了均相催化剂不易复原与回收的问题。向手性膦配体结构中引入磺酸盐、羧酸盐或四烷基铵盐等强极性官能团，形成水溶性膦配体。 （三）过渡金属催化的基本原理 1.过渡金属配合物催化的基本步骤 （1）配体解离（dissociation）或整合(coordination) （2）氧化加成(oxidative addition)和还原消除（reductive elimination） （3）迁移插入(insertion)和移出(extrusion) 上述反应过程中遵循16/18电子规则， 16/18电子规则的内容是：过渡金属催化的过程，也就是不同16和18电子配合物形成的过程。某一金属的共价电子数由它在周期表中的位置决定，与其氧化态无关。 简言之，过渡金属配合物具有如下特征： （1）一种过渡金属可具有多个氧化态和偶合数目； （2）过渡金属以特定方式与配体络合，生成的过渡金属具有立体选择性或区域选择性； （3）能活化小分