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药物毒理学 第十章 药物对血液系统的毒性性作用.ppt 93页

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肿瘤化疗药、氯霉素以及苯等通过骨髓损伤,在特定条件下可能会导致白血病,以急性髓性白血病(AML)居多,其次是骨髓增生异常综合征(MDS) ,药物引起的白血病潜伏期1-20年不等,与原发性白血病不同的是,发病前有一段较长时间的贫血、白细胞减少或MDS的血液学改变,一旦发生,病情发展迅速,对常规白血病治疗的反应较差,患者预后不良,生存期更短。药源性白血病的肿瘤生物学过程复杂发病机制较多样,其中细胞遗传学异常特别是5号和7号染色体的全部或部分缺失与之有关,在药源性AML或MDS中发生这种染色体缺失的概率相对较高,这种细胞遗传学标志有助于鉴别毒性暴露相关白血病和其他病因性白血病。 在肿瘤化疗中使用的多数烷化剂可引起药源性白血病MDS/AML发生率为。0.6%-17%其他肿瘤化疗药如抗癌抗生素、抗代谢药、抗有丝分裂药等也可引起白血病,拓扑异构酶B抑制剂依托泊着和替尼泊昔可诱导AML产生,某些银屑病治疗药(如乙双吗琳、乙亚胺)、抗菌药物〔如氯霉素、磺胺类)、非甾体抗炎药(如保泰松、吲噪美辛)等也可引起白血病。这些药物的危险性随治疗方案有较大变化,减少用量、缩短用药时间可降低危险。 * 作为血液细胞的重要成分,红细胞总量占循环血量的405-45%.作为运输的主要载体,负责氧及二氧化碳的输送.并维持血液PH值的稳定。常见的化学物质对红细胞的直接毒性作用基本上可分为两个类型:对血红蛋白氧结合的竞争性抑制;破坏红细胞造成循环红细胞数降低的药源性贫血。其结果均导致红细胞运输氧能力降低 * * 血红蛋白是使血液呈红色的蛋白,它由四条链组成,两条α链和两条β链,每一条链有一个包含一个铁原子的环状血红素。氧气结合在铁原子上,被血液运输。 因Hb分子中有四个血红素,所以一分子Hb能与4分子O2结合生成氧合血红蛋白。 * 一氧化碳(CO)是研究最广泛的化学物质,经呼吸道进入人体后,与Hb结合成碳氧血红蛋白,CO与Hb的亲和力要比O2与Hb的亲和力大300倍;而且在碳氧血红蛋白存在时,又能阻碍氧合血红蛋白的离解,加深组织缺氧。高浓度的CO还可与还原型细胞色素氧化酶的二价铁结合,使细胞呼吸受到抑制,所以CO对全身组织均有毒性作用,可导致贫血性组织缺氧。由于碳氧血红蛋白的形成,一氧化碳中毒者以皮肤呈樱桃红色为特征表现,最初症状表现为剧烈头痛,随后出现恶心、呕吐、气促,继之晕厥无力,甚至昏迷、死亡。中毒患者应立即吸氧,以促进细胞呼吸和碳氧血红蛋白的清除,直至症状消失,严重中毒者应考虑使用高压氧舱治疗,同时要早期纠正血糖水平的异常以防止神经细胞受损 氰化物和硫化氢能与线粒体内膜呼吸链中的细胞色素氧化酶的三价铁离子结合阻 止其还原成二价铁,使传递电子的氧化过程中断,组织细胞不能利用血液中的氧而造成内 窒息,中枢神经系统最敏感,大剂`a中毒常发生闪电式昏迷和死亡。临床上常用的抢救方 法是静脉注射硫代硫酸钠溶液,而吸氧是首要的救治手段。 * 临床表现 1.皮肤、口唇粘膜、甲床呈明显紫绀。 2.中毒性MHb血症,发病可急可缓。突然发病者症状明显,伴有头痛、乏力等。严重者MHb含量可占Hb总量的50-70%,可以出现意识障碍并危及生命。 3.先天性MHb血症属常染色体隐性遗传,紫绀自出生或出生后数年出现,并持续存在。一般MHb含量约占Hb总量的10-40%,除紫绀外无任何自觉症状,能从事体力劳动。 若高铁血红蛋白含量超过15%以上,临床即出现青紫,恶心、呕吐、呼吸急促、心率增快、头痛、疲倦等症状。当高铁血红蛋白超过55%时可发生昏睡,心力衰竭,呼吸困难,甚至死亡。 * ?蓝皮肤症 人体的皮肤有多种颜色,白色、黄色、黑色,或许你没有听过蓝色皮肤人群,生活在美国肯塔基州的富盖特家族成员都是蓝色皮肤,由于一种叫做“高铁血红蛋白症”的罕见遗传性血液疾病,使富盖特家族成员162年以来都具有蓝色皮肤。从本质上讲,这种疾病是由于血液中缺少氧化物质,他们的血液会呈现蓝色,而不是红色。自科学家发现富盖特家族这种奇特疾病之后,通过相关的治疗,现已使“蓝皮肤家族成员”恢复了正常肤色。 * NADPH是一种辅酶,叫还原型辅酶Ⅱ,学名还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸,曾经被称为三磷酸吡啶核苷酸, 正常健康人的红细胞中有很小部分血红蛋白经氧化成高铁血红蛋白,但不超过血红蛋白总量的2%,当高铁血红蛋白增高时,体内有四种还原物质将其还原为正常的血红蛋白,此等还原物质即维生素C、谷胱甘肽、三磷酸吡啶核苷黄递酶和二磷酸吡啶核苷黄递酶又名DPNH高铁血红蛋白还原酶,以后者作用最活跃 正常情况下,红细胞内还原型谷胧甘肤(GSH )可保护红细胞膜上含疏基的酶和血红蛋白免受氧化剂的损害GSH自身被氧化为氧化型谷胧甘肤(GSSG),而葡萄糖-6磷酸脱氢酶(G-6-PD)催化生成的NADP

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