利伐沙班的研发与临床应用研究报告.pptxVIP

利伐沙班的研发与临床应用 L.CN.MA.12.2015.0801利伐沙班的研发过程血栓栓塞性疾病的危害DVT血栓栓塞性疾病ACSPE卒中DVT:深静脉血栓形成；PE: 肺栓塞；ACS: 急性冠脉综合征中国/全球心血管疾病负担巨大全世界范围内，每年心血管死亡人数达1700万。中国心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位（农村为44.8%，城市为41.9%）WHO, Noncommunicable Diseases Country Profiles 2011. Available at /nmh/publications/ncd_profiles_report.pdf (accessed November 2015).中国心血管病报告. 2014/国家心血管病中心编著.—北京：中国大百科全书出版社，2015.1 ISBN 978-7-5000-9510-1传统抗凝药物的局限性理想抗凝药物的特点华法林普通肝素LMWH口服√××快速起效×√√无需监测×××无需调整剂量×××药物食物相互作用少×√√Perzborn E, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1)61-75为患者提供更好的抗凝治疗选择疗效和安全性的良好平衡治疗窗宽口服给药固定剂量给药无需常规凝血监测快速起效和失效食物和药物相互作用的风险较低尽可能每日一次给药未活化因子活化因子转化催化抗凝治疗的主要靶点 TFVIIaIXXIXaXaXa因子凝血酶原II直接凝血酶抑制剂达比加群直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班EdoxabanIIa凝血酶血栓形成阶段纤维蛋白纤维蛋白原利伐沙班的化合物研发历程 1998Bayer公司分子库筛选了200,000 种化合物将5种主导化合物确定为改良的起点 1999临床前研究化学结构优化发现利伐沙班体外和体内动物模型 Roehrig et al，2005; Perzborn et al，2011年轻女性 n=6老年女性 n=6年轻男性 n=6老年男性 n=6年轻女性 n=6老年女性 n=6年轻男性 n=5老年男性 n=6安慰剂 (女性) n=4安慰剂(男性) n=5年龄、性别、体重对PK/PD无显著影响180160体重 ≤50 kg (n=12) 300体重 70 - 80 kg (n=12)140 体重 120 kg (n=12) 250120200100利伐沙班血浆浓度 (μg/l)血浆浓度 (μg/l)(几何平均值)8015060100402050001012141618202202468241015202505时间(小时)基线后的时间 (小时)年龄和性别对血药浓度的影响无临床相关性，对PD的影响无临床相关性Cmax 在体重 ≤ 50 kg的个体中的变化无临床相关性PT延长 (相对于基线的变化)1.21.00510152025时间 (小时)Data from Kubitza D, et al. J Clin Pharmacol. 2007;47:218-226.重度肾功能损害(CrCL 30 ml/min) 轻度肾功能损害(CrCL 50–79 ml/min) 中度肾功能损害(CrCL 30–49 ml/min) 健康对照(CrCL ≥80 ml/min) 利伐沙班 10?mg350中度肝损害 (n=8) 300轻度肝损害 (n=8) 健康人群 (n=16) 250200拜瑞妥血药浓度 (μg/mL)15010050004812162024时间 (小时)轻度肝肾功能损害对PK/PD无显著影响利伐沙班 10?mg250200150拜瑞妥血浆浓度 (μg/mL)10050004812162024时间(小时)Halabi A et al. Blood 2006;108(11):Abstract 913; Kubitza et al. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70 (5):703-712. Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):P-M-635.中国人群的药理学特性与全球结果一致利伐沙班10mg单剂量中国受试者(n=8)白种人受试者(n=8)BMI (kg/m-2)20.924.9时间内药时曲线下面积(μg h-1I-1浓度(μg I-1)143.2141达峰时间(h)2.252.00半衰期(h)7.579.07表观清除率(l h-1)9.789.8表观分布容积(l kg-1)1.841.49较基线Xa因子活性抑制最大程度(%)4033较基线凝血酶原时间延长倍数1.41.3较基线活化部分凝血活酶时间延长倍数1.31.3待整理：提取原文中国人和白种人的对比结果，提示种族对利伐沙班的活性无