第次课天然产物生物转化.ppt

生物转化在天然产物 研究中的应用 一、引言 二、生物转化应用于甾体药物合成 三、 生物催化不对称合成 2.生物催化水解反应 有机底物的生物催化水解或酯化反应是应用最广的反应，最常见的为酯和酰胺。这里介绍一些手性有机酸的制备，通过有机酸酯的微生物或酶水解。由于分子中手性中心靠近有机酸酯，它的各种光学异构的酯对微生物或酶的水解速度不同，见表。若水解速度差别够大时，经一次发酵就能获得光学活性纯的酸及酯，这也是一种生物拆分法。 表中E代表水解速率常数，当E接近100时，二种光学异构体水解速率相差很大，产物接近光学纯。当E值不够大时，例如底物6水解时，E=14，经一次发酵只能得到光学活性纯度为72%的酸；但经过二次发酵，也能得到光学活性纯度大于98%的产品。 e.e.(enantiomer excess)的含义： e.e.=(主要对映体的量 - 次要对映体的量) / (主要对映体的量+次要对映体的量) 简化方法：e.e.=[α]测/[α]纯 再看下例，它是酶催化合成手性合成子的成功例子。 已发现许多酶，如乙酰胆碱酯酶、猪胰脂肪酶(PPL)、假丝酵母Candida antarcita 脂肪酶可用于从1制备对映体纯的环戊烯醇(+)-2，通过在有机介质中与乙酸异丙烯酸酯进行SP-345酶催化的乙酰化反应，从二醇4制得了对映体(-)-2。 因此，经过常规的化学转化，从3和5可以得到许多天然产物分子制备中有用的关键中间体环戊酮衍生物(+)-6、(-)-6、7和8。 3. 生物催化不对称还原反应 微生物内部含有多种氧化-还原酶，可利用它来进行氧化及还原反应，微生物还原的特点是立体选择性还原，可引进手性中心。前手性羰基官能团的不对称还原反应在有机合成中是极有用的生物转化反应，能进行不对称还原的微生物很多，有细菌、根霉、酵母等，其中以酵母应用最多，例周维善等利用啤酒酵母进行羰基的选择性不对称还原反应。 Ref：周维善等，中国科学B，1984,405. Prelog规则 (1)? Prelog 经验规则 1965年 Prelog根据如下实验结果： R1 R2 ee% R1 R2 ee% C2H5 n-C4H7 13 CH3 C2H5 67 CH3 n-C3H7 64 CH3 i-C3H7 90 CH3 n-C4H9 82 提出经验规律： 当RLRS到一定程度，分子前面部分与酶结合，氢原子从后面进攻，还原后获得S-构型的产物 。 芳香族羰基化合物的还原产物及ee值为： Prelog经验规则能用来预测部分微生物还原产物的构型，但是其本质还远没有阐明。它是否具有普遍意义，它的机理是单一种酶作用的结果还是多种酶竞争反应的结果，都有待进一步澄清及实验证明。 (2) 羰基的酵母还原 β-酮酸酯、芳香酮、α,β-不饱和酮等羰基化合物都可被酵母不对称还原，面包酵母不对称还原乙酰乙酸乙酯为S-3-羟基丁酸乙酯是最典型的例子。 研究表明，底物结构改变会影响产物手性中心光学纯度，如下面反应所示，底物结构变化对产物ee值的影响。 当R1增大时产物中L-成分为主，而当R2增大时，产物以D-成分为主。 例： D型产物 L型产物 R2 R1 ee % R2 R1 ee % CH3CH2 OC2H5 44 CH3 OC2H5 95 CH3CH2CH2 OH ~100 CH3CH2 OC8H17 99 CH3CH2CH2CH2 OH ~100 CH3CH2CH2 OC8H17 71 C6H5 OC2H5 ~100 ClCH2 HNC6H5 97 微生物不对称还原在甾体药物的合成中也有应用，例如D-18-甲基炔诺酮及D-18-甲基二烯炔诺酮是两种具有较高生物活性的口服避孕药，这两种口服避孕药可用全合成制成，其中关键中间体12可采用酵母对11进行不对称还原。 上海有机化