生物化学-15 细胞信息转导.ppt

* * * * * * Janus古罗马神话中的两面神 * * Initial studies with small molecules designed to inhibit the tyrosine kinase (TK) domain of the EGFR, such as gefitinib (Iressa) and erlotinib (Tarceva), demonstrated biologic and clinical activity in only a relatively limited subset of lung cancers.[1] Further investigation demonstrated that the highest response rates were seen in patients with somatic mutations within the EGFR-TK domain, 90% of which involve a relatively small number of amino acids within a specific region (exons 19 and 21). * 细胞内的受体蛋白有的位于细胞核内，有的位于细胞质中，但是大多为DNA结合蛋白，具有转录因子活性，直接调节细胞的基因表达，因此被称为核受体（nuclear receptors，NR） 核受体超家族大多具有转录因子活性 三、核受体作为转录因子直接调节靶基因的表达 * 信息转导途径间的交互联系Cross Talk of Signal Transduction Pathway 一条信息转导途径中的成员可干预另一条 信息转导途径 不同的信息转导途径可共同调控同一信息 分子及基因调控区 一个信息分子可激活多条信息转导途径 调节网络 regulatory network 各信息传递途径间交互联系 多通路信息分子 一、一种信息作用多条通路 磷脂酰肌醇3激酶（PI3K） 胰岛素 胰岛素受体底物 受体的TPK激活 ras PLC C激酶通路 T激酶通路 二、一种通路的组分调节另一条通路 各信息传递途径间交互联系 通路调节 Ca2+ 腺苷酸环化酶 促甲状腺素释放激素 C激酶通路 A激酶通路 PKC cAMP PKA 各信息传递途径间交互联系 多通路效应蛋白 三、不同通路调节同一蛋白 cAMP Ca2+ PKA CaM激酶 CREB Ser133-P CRE 调控基因表达 A激酶通路 C激酶通路 糖原合酶的多条通路 各信息传递途径间交互联系 * The Integrated Circuit Governing Cell Proliferation * 改变细胞内信号转导分子的构象 改变细胞内信号转导分子的定位 促进转导分子复合物的形成或解聚 改变小分子信使的浓度和分布 细胞转导信号的方式途径 第三节 细胞信号传导与医学 深入认识发病机制 诊断治疗靶标 家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷 非胰岛素依赖型糖尿病：胰岛素受体减少或功能障碍 其它：G蛋白异常（霍乱/百日咳） EGFR介导的信号转导过程与癌症发生 * * Iressa (ZD1839 or gefitinib) : EGFR inhibitor Tarceva (OSI-774 or erlotinib) : EGFR inhibitor (OSI Pharmaceuticals/Genentech) Erbitux (IMC-C225 or cetuximab) : Monoclonal antibody to EGFR (ImClone/Bristol Myers Squibb) (AstraZeneca ) EGFR 受体阻断剂目前用于治疗部分肺癌病人 * * 在药物设计领域，K-Ras蛋白是一个传奇。作为人类癌症中最常见的突变癌基因，30多年来它一直位列在所有研究人员的“靶点”清单上。尽管如此的高调，由于许多的制药、生物技术公司和高校实验室都未能设计出一种能够成功靶向这一突变基因的药物，在科学界里K-Ras被视作是“无药可及”的靶点。30%的人类肿瘤，包括90%的胰腺癌、40%的结肠癌和20%的非小细胞肺癌中存在突变。 加州大学旧金山分校霍华德休斯医学研究所（HHMI）的研究人员， 鉴别并利用了K-Ras一个新发现的“阿喀琉斯之踵”（Achilles heel）。 这一薄弱点就是HHMI研究人员Kevan M. Shokat和同事们在K-Ras上 新发现的一个 “口袋”（结合位点）。Shokat和他的研究小组设计出了 一种化合物，证实它可以进入到这一口袋里，抑制突变K-Ras的正常 活性，但