第十一章 组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药 课件.pptVIP

* 人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节 人们猜想：体内存在组胺受体的两个亚型 把与变态反应有关的受体叫作H1受体 把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做H2受体 * 1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始了H2受体拮抗剂的研究工作。并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。 * 由于要寻找的拮抗剂是与组胺竞争同一受体，且与组胺受体的结合力应大于组胺，但又不能激活受体使其产生生理作用。因此这类拮抗剂必须具有组胺的某些特征，即应保留组胺分子中一些可能对组胺受体有拮抗作用的化学结构，有利于为组胺受体所识别，包括可能有助于键合的化学基团。但在结构上不完全与组胺相似。 * 提示：寻找拮抗剂，咪唑环和侧链末端氮原子应该离远些 寻找拮抗剂，应该降低侧链氮原子的电子密度 * 这些化合物都产生激动和拮抗二种活性，是部分激动剂。因此关键的问题是要将激动活性和拮抗活性分开。 * 主要是这些化合物都产生激动和拮抗二种活性，是部分激动剂。因此关键的问题是要将激动活性和拮抗活性分开。 由于胍基是一个碱性较强的基团，在体内容易质子化形成电荷。这时的考虑是用也具有极性但不带电荷的非碱性基团取代强碱性胍基，这些无碱性基团虽然是极性的，但并不是电性的。 得到第一个没有部分激动作用，但有微弱拮抗作用的硫脲化合物（SKF91851）。因为硫羰基具有吸电子性，所以硫脲在水中基本上呈中性。共轭作用迫使氮原子形成平面形式，并且限制氮原子的孤电子对与氢质子的作用。 以SKF91851结构为基础，延长烷基侧链，进一步合成了一些同系物，试验表明延长烷基侧链，可显著增加拮抗活性。得到有四个碳原子的侧链的化合物SKF91863，是一个没有激动作用的纯竞争性拮抗剂。不久又合成了N-甲基类似物，即第一个具有特色的H2受体拮抗剂布立马胺（Burimamide） * 因此，可以推论布立马胺侧链是中等程度的给电子性。 降低碱性可以提高拮抗活性 寻找拮抗剂，应该降低侧链氮原子的电子密度 * 将Burimamide侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5 位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲（） * * 在700个病例中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症（引起在血液里运行的粒细胞数量的减少和病人感染），尽管药后可以恢复，试验被迫终止。粒细胞缺乏症又叫白细胞减少症多数白细胞减少者病程常短暂呈自限性，无明显临床症状或有头昏、乏力、低热、咽喉炎等非特异性表现。中性粒细胞是人体抵御感染的第一道防线，因而粒细胞减少的临床症状主要是易有反复的感染。 * 将甲硫米特分子中硫脲（C=S）用电子等排体脲（C=O）来代替，但结果表明脲的衍生物活性太低。由于这类药物最初的研究是源自于胍类化合物，因此考虑用亚胺（C=NH）基团来代替，得到胍类化合物。有意思的是这些胍类化合物体外的活性比甲硫米特低约20倍，但是无部分激动活性，而是纯拮抗作用。主要原因是来自于胍基比较强的碱性，对取代胍基的进一步研究显示如果在胍基的亚胺基上引入吸电子基团，则可降低其碱性。氰基和硝基为强吸电子基，用它们取代胍可使胍的pka值降低14个单位以上，其产物氰基胍（pka -0.4）和硝基胍（pka -0.9）的电离常数与硫脲（pka -1.2）的接近。 * * * * * ，“白加黑”中“黑片”含有“盐酸苯海拉明”，为抗组胺药，有镇静安眠的作用白加黑为什么能当安眠药用? ”白加黑“黑片里什么成分让我夜里睡的香？ ”白加黑“黑片里盐酸苯海拉明让我夜里睡的香，盐酸苯海拉明，镇静抗过敏药，为组织胺H1受体拮抗剂能对抗组织胺引起的毛细血管扩张和通透性增加 。对抗组织胺引起的毛细血管扩张和通透性增加。 * 双苯环取代时，可对其中一个苯环进行取代。 当以体积小的脂溶性取代基取代在对位时可增强其抗组胺活性， 而用体积大的取代其取代或取代位置在邻位时，使抗组胺活性下降。 氨基醚的氧原子周围的电性环境对药物呈现抗组胺活性还是抗胆碱活性具有重要的决定作用。 若将该氧原子换成硫原子后抗组胺活性降低30倍，而抗胆碱活性可以增加2.5倍。 在亚甲基氨基醚的药物中，当二芳基不相同时， 随着取代基不同，所连结的碳原子为手性碳原子， 二个异构体产生相反的抗组胺或抗胆碱活性。 * S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍 扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate * * * * 可抑制下丘脑饱觉中枢 –有刺激食欲的作用 ??服用一定时间后可见体重增加 * 地氯雷他定非镇静性的长效三环类抗组胺药，是氯雷他定的活性代谢物 * 1-甲基-4-（5H-二苯并[a，d]环庚三烯-5-亚基）哌啶盐酸盐倍半水合物盐酸赛庚啶为三环类H1受体拮抗剂。作用强于马来酸