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中药抗肿瘤血管生成研究近况 ＼ 概述 肿瘤的发展与转移是多阶段、复杂、高度选择性的过程，涉及肿瘤细胞和宿主之间错综复杂的关系，其机理尚不甚清楚。近年来，关于新的血管生成与肿瘤发展、转移和预后关系的研究进展迅速，同时在临床试验中发现抗血管治疗不仅可以阻止肿瘤体积的增大，使肿瘤“休眠”，甚至使肿瘤缩小。传统中医药在肿瘤治疗领域中发挥着重要的作用，随着肿瘤新生血管形成机制的深入研究，发现一些中药的有效成分及复方能抑制新生血管生成，从而发挥其抗肿瘤作用。 1、肿瘤血管生成机理及过程 Folkman 曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在“血管生成开关机制”，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。在肿瘤生长的最初阶段，并不是所有的实体瘤都具备血管生成表型，但随着肿瘤细胞不断分裂增殖，那些伴有癌基因或抑癌基因突变并具备了血管生成表型的肿瘤细胞逐渐增殖形成优势，它们通过多个途径诱导周围组织新生血管形成。这些途径可分为以下几种： 肿瘤血管生成机理 (1)肿瘤细胞癌基因的表达或抑癌基因的失活，可使肿瘤细胞获得血管生成表型，诱导局部新血管形成； (2)肿瘤细胞产生的各种趋化因子使单个核细胞浸润到肿瘤组织内，它们释放的促新生血管生长因子和多种蛋白酶有助于新生血管形成； (3)肿瘤生长到一定程度其内部处于明显低氧状态，低氧可使肿瘤血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达明显增加，并以旁分泌的方式诱导新生血管生成； (4)内皮细胞通过自分泌途径加速新生血管的形成。 肿瘤血管生成过程中涉及到血管生成因子与血管生成抑制因子之间的调节失衡。这一过程不仅涉及促血管生成因子分泌增加，而且内源性血管生成抑制因子产生相应减少。目前已分离和纯化了20多种血管生成因子和10多种血管生成抑制因子： 血管生成因子 主要包括血管内皮细胞生长因子(VEGF)、酸性及碱性成纤维细胞生长因子(aFGF，bFGF)、转化生长因子(TGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、血管生成素(angiogenin)、胎盘生长因子(PIGF)、白介素-8、肿瘤坏死因子 α(TNFα)等。 血管生成抑制因子 主要包括血管抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin)、凝血酶敏感蛋白(TSP-1)、金属蛋白酶抑制剂(TIMP)、血小板因子 4(PF4)、干扰素 α(IFN-α)、白介素-10(IL-10)、可溶性 VEGF 受体(sFlt-1)、可溶性酪氨酸激酶受体(sTie-2)等。 无论肿瘤转移的起始或终末阶段，血管生成均发挥着重要作用，因为新生血管是提供病理组织养分、保证其生长增殖的基础，同时，肿瘤新生血管使得肿瘤细胞与个体的血液循环系统直接相通，这也是恶性肿瘤发生远处转移播散的必要条件。肿瘤新生血管的形成是一个连续的过程，大致可以分为以下6个步骤： 肿瘤血管生成过程 （1）肿瘤细胞及其它相关细胞如血管内皮细胞释放多种血管生成因子； （2）在血管生成因子的作用下，血管内皮细胞发生形态改变，包括细胞器数目的增多、大小的改变以及伪足的形成； （3）内皮细胞和肿瘤细胞释放多种蛋白溶酶以降解细胞外基质和毛细血管基底膜，继而引起细胞外基质重塑； （4）内皮细胞从毛细血管后微静脉迁移出来，形成血管新芽； （5）血管内皮细胞增殖； （6）肿瘤血管结构重建。 2、抗肿瘤血管生成治疗优势及策略 肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 1~2 mm3。肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点： 抗血管生成治疗的优势 (1)正常成年人的血管形成基本停止，内皮细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性； (2)血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，所用药物剂量小、疗效高； (3)血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药； (4)作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持 50~100个肿瘤细胞生长。 抗肿瘤血管生成的策略 抗肿瘤血管生成的治疗策略是对肿瘤血管调控因子及其作用环节进行干预。治疗方法有：抑制血管生成促进因子的表达与释放；促进抑制血管生成因子的表达与释放；诱导血管内皮细胞的凋亡和直接抑制肿瘤血管的生成。近年来，许多种具有抗血管生成活性的物质被鉴定出来，这些药物的作用机制如下：