泛素-蛋白酶体通路-生命科学研究进展6.pptVIP

植物中已鉴定的E3有5类 HECT型E3 RING finger/U-box型E3 APC复合体 SCF复合体 CUL3-BTB复合体 UPP参与的生物学功能 1、抗原提呈：抗原分子泛素化后被26 s蛋白酶体降解成多肽,然后由组织相容性复合体(MHC) I类分子提呈到细胞表面,再被细胞毒性T细胞(CTL)识别。 2、调节细胞周期： UPP调节降解调节蛋白,如细胞周期因子、信号传导蛋白等,在控制细胞周期尤其是生殖细胞方面起重要作用。细胞周期因子先被泛素化,然后由26 s蛋白酶体降解,导致周期因子依赖的激酶失活,从而使细胞有丝分裂期中止。细胞周期因子- 周期因子依赖的激酶复合体可由它们特定的抑制因子使其失活,这些抑制因子也由泛素- 蛋白酶体途径降解。 G1checkpoint: fission yeast cells: Start point； Animal cells: Restriction Point M期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化 UPP与疾病 UPP与许多人类疾病有关。与泛素相关的疾病可分为2种:一种是泛素体系酶的突变导致的功能丧失或者是目标底物蛋白识别基序的改变,而导致某种蛋白的稳定。另一种是目标蛋白功能不正常或加速降解的结果。泛素蛋白酶体途径是细胞内环境稳定的关键调节因素,细胞的许多重要蛋白都在此通路的调控之下。 泛素蛋白酶体通路对细胞内信号转导及细胞生长调控是一个很重要的调节因素,并与许多生理及病理过程密切相关。 肿瘤发病机制中的作用 泛素蛋白酶体通路在肿瘤的发病机制中起重要作用。肿瘤可以起因于癌基因蛋白生长促进因子的稳定或由于肿瘤抑癌基因的不稳定。某些常规通过蛋白酶体降解的癌基因蛋白,如果不能及时地从细胞中清除,就会诱导细胞恶变。 神经系统疾病发病机制中的作用 近年来发现泛素系统也与神经细胞变性有关。如引起帕金森病的一个重要因子是Parkin,后者是泛素和蛋白的E3连接酶,能与E2 UbcH7 和UbcH8 共同作用,而Parkin自身也是经泛素化调节降解,一旦Parkin变性,影响某些蛋白降解,就会引起多巴胺类神经元的毒性损伤而引起常染色体隐性少年型帕金森病( autosomal recessive juvenile parkinsomism)。 小 结 泛素-蛋白酶体途径是调节细胞内蛋白水平与功能的重要机制,涉及许多重要的生理过程和许多疾病及肿瘤的发病机制。尽管泛素蛋白酶体途径与人类疾病机制的关系还有待于进一步的研究,但此途径为人类克服许多难以治疗的疾病提供了一个新思路。 * * * * * * 泛素介导的蛋白质降解 ——2004年诺贝尔化学奖 主讲人：石武良 博士 2011.11.22 蛋白质合成 蛋白质是生命活动的直接执行者，生命过程中几乎所有的环节都与蛋白质有关。对于蛋白质的合成取得了辉煌的成就（5项诺贝尔奖），但对于蛋白质降解这一领域的研究长期被忽略。 胞质合成途径（游离核糖体） 内质网合成途径（结合态核糖体） Road map of protein sorting Functions of cytoplasmic matrix: The protein synthesis, degradation and modification. Cells carefully monitor the amount of misfolded proteins. An accumulation of misfolded proteins in the cytosol triggers a heat-shock response, which stimulates the transcription of genes encoding cytosolic chaperones that help to refold the proteins. 2004年 2004年10月16日瑞典皇家科学院将该年度诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧文·罗斯，以表彰他们在泛素调节的蛋白质降解研究领域中的卓越成就。 蛋白质降解 调控动植物体内几乎所有的生命活动（细胞增殖、分化、凋亡、DNA复制和修复、转录和蛋白质质量控制等，参与病原体的入侵、致病和免疫等过程）： 蛋白质在行使其功能后，需要在特定的时空条件下被降解； 蛋白质在合成、折叠、转运、或行使功能过程中发生错误或损伤时，需要被及时降解和清除； 食物中的蛋白质，也要经过蛋白质降解酶的作用降解为多肽或氨基酸才能被人体吸收。 蛋白质的降解途径（2种） 溶酶体：