异构化晶型转变.PPTVIP

第四章　药物的杂质检查 1 2 3 药物纯度的概念与要求 杂质的来源与种类 杂质的限量检查 * 第一节 概述——药物的纯度及要求 1.药物的纯度 ——药物纯净的程度 反映药品质量的一项重要指标 * 第一节 概述——药物的纯度及要求 药物纯度与试剂纯度 共同点：规定杂质及其限量 不同点：制订纯度要求的出发点不同 * 第一节 概述——药物的纯度及要求 药物纯度(药用规格) ——从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合格品和不合格品 * 第一节 概述——药物的纯度及要求 化学试剂纯度(试剂规格) ——杂质可能引起的化学变化对使用的影响,依据试剂的使用范围和目的规定,不考虑杂质的生理作用及毒副作用 一般分为4个等级：基准试剂、优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯 * 化学试剂不能代替药品使用 第一节 概述——药物的纯度及要求 * 例如: 硫酸钡(BaSO4) 试剂规格 对可溶性钡盐不做检查 检查:氯化物、铁、灼烧失重等 药用规格 可溶性钡盐导致医疗事故 检查:可溶性钡盐、重金属、砷盐等 第一节 概述——药物的纯度及要求 * 2.药物的杂质 ——影响药品纯度的物质称为杂质 药物中存在的:无治疗作用, 或影响药物的稳定性和疗效 甚至对人体健康有害的物质 第一节 概述——药物的纯度及要求 * 1) 对人体有害的: 如,砷盐和重金属 2) 影响药物稳定性:如,水分(青霉素钾盐) 3) 对人体无害也不影响药物稳定性:如, 指示性杂质(信号杂质) Cl-、SO42- 考核生产工艺和生产控制是否正常 第一节 概述——药物的纯度及要求 * (一)杂质的来源 生产过程中引入 贮藏过程中产生 第一节 概述——药物的纯度及要求 * 原料药——原料不纯、反应不 完全, 中间体或副产物等 生产过程中引入 如,双氯非那胺合成工艺: Cl Cl ClSO3H Cl Cl SO2Cl SO2Cl NH4OH Cl Cl SO2NH2 SO2Cl NH4Cl 第一节 概述——药物的纯度及要求 * 生产过程中引入 如,阿司匹林的生产过程 H2SO4 苯酚 水杨酸 第一节 概述——药物的纯度及要求 * (CH3CO)2O H + + 水杨酸苯酯 乙酰水杨酸苯酯 乙酰水杨酰水杨酸 乙酰水杨酸酐 醋酸苯酯 生产过程中引入 * 第一节 概述——杂质的来源与种类 制剂——在剂型制备过程中 药物降解产生新的杂质 生产过程中引入 如, 肾上腺素注射液中检查肾上腺素磺酸(抗氧剂——焦亚硫酸钠) 盐酸普鲁卡因注射剂中检查对氨基苯甲酸(水解) * 药物生产过程中常需要用到的试剂、溶剂 药物生产过程所用的金属器皿、及其他不耐酸的金属工具 无效或低效异构体或晶型 天然植物提取中常含有结构、性质相近的物质,很难完全分离除去 生产过程中引入 第一节 概述——药物的纯度及要求 * 贮藏过程中产生 温度、湿度、日光、空气、微生物的作用下，药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化而产生杂质 第一节 概述——药物的纯度及要求 * 如：利血平在日光和氧气的作用下,氧化变质,光氧化产物无降压作用 再如：四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应,生成差向四环素(毒性高、活性低) 贮藏过程中产生 第一节 概述——药物的纯度及要求 * 第一节 概述——杂质的来源与种类 (二)杂质的种类 按杂质来源分类 按杂质结构分类 按杂质性质分类 * 第一节 概述——杂质的来源与种类 (1)一般杂质 ——在自然界中分布广泛,在多种药物的生产或贮藏过程中容易引入的杂质 如: 氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、硫化物、铁盐、易炭化物、水分、有机溶剂残留量等 按杂质来源分为2类 * (2)特殊杂质 ——特定的药物在生产或贮藏过程中,根据药物的性质、生产工艺及条件,可能引入的杂质 特殊杂质是多种多样的 如：阿司匹林——水杨酸 对乙酰氨基酚——对氨基酚 第一节 概述——药物的纯度及要求 按杂质来源分为2类 * (1)无机杂质——Cl-、SO42- 、S2-、CN-、砷盐、重金属等 按杂质理化性质分为3类 (2)有机杂质——有机药物中引入的原料、中间体、副产物、分解物、异构体等 (3)残留溶剂——苯、氯仿等1~3类溶剂 第一节 概述——药物的纯度及要求 * (1)信号杂质——一般无害,但其含量多少可反映药物纯度水平,指示生产工艺是否合理 如：氯化物、硫酸盐等 (2)有害杂质——对人体有毒害的杂质,在质量标准中严加控制,以