黄斑变性药物治疗进展.docVIP

黄斑变性的药物治疗进展 　　年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，ARMD)是西方国家老年人低视力和致盲的首要原因。随着我国经济文化、卫生条件的提高，社会人口的老龄化，逐渐成为我国50岁以上人群的主要致盲原因。ARMD是一种随年龄增长而发病率逐渐上升的黄斑疾病，一项关于中国陕西省农村ARMD调查显示，在当地40～49岁年龄组人群中ARMD患病率为0.47％ ，80岁年龄组人群ARMD患病率上升至11.90％[1]。现在认为是由视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelium，RPE) 底膜两侧膜性物质沉积所引起，临床表现为玻璃膜疣(druSen)，RPE和脉络膜毛细血管的萎缩，RPE脱离，脉络膜新生血管膜(choroidal neovascularization，CNV)形成。目前AMD病因并未完全明了，但发现老化与代谢失调、循环障碍、光损害与氧化损伤、炎症反应及相关的分子遗传学改变等，均与AMD发病有关[2]。晚期ARMD包括两种临床类型：(1)萎缩型／干性型，以圆形或卵圆形区域视网膜色素上皮的色素沉着或色素脱失或明显消失为特征。(2)新生血管型／湿性型／渗出型，以脉络膜血管异常增生为特征，增生的异常血管穿过Bruch膜和视网膜色素上皮层，进入视网膜下，形成渗出性血块或瘢痕。 　　目前治疗方法主要针对脉络膜新生血管膜(choroidal neovascularization，CNV)，有：(1)光动力学治疗方法(photodynmic therapy，PDT)：对于中心凹下以典型性CNV为主的病例治疗后视力明显改善[3]，但价格较昂贵。(2)激光光凝：是一种行之有效的针对于ARMD典型的黄斑中心凹下CNV的治疗方法，但是有复发率高，治疗后视力立即下降等缺陷。(3)手术：目前对于手术治疗ARMD的效果仍存在争议且临床报道病例数量太少。(4)瞳孔温热疗法(transpupillary thermotherapy，TTT)：对CNV治疗效果不确切。（5）小剂量放射疗法：不可避免损伤正常组织。目前，药物治疗成为近年来治疗和预防AMD的主要手段，它是一种非侵入疗法，对CNV的类型也无选择性，现就这方面的内容进行综述。 　　1 细胞因子类（cytokines） 　　 　　抑制新生血管形成是预防和治疗新生血管性AMD的关键。新生血管形成过程中有两种细胞因子起调节作用，即正调节因子和负调节因子，它们之间维持一个动态平衡，病理状态如缺氧、缺血或炎症有可能打破平衡，就会出现异常的血管增生。多项基础和临床研究都证实血管内皮生长因子（VEGF）是促进CNV生成和渗漏的重要因素，因此抑制其活性或生成就是目前CNV药物治疗的关键[4]。 　　1.1 Ranibizumab(Lucentis) 　　Ranibizumab，又称rhuFabV2，商品名为Lucentis，是第二代人源化的抗VEGF重组鼠单克隆抗体片段(recombinant humanized anti-VEGF monoclonal antibody fragment，rhuFab)，ranibizumab包含有五个可变区域和一个恒定区，由可降低免疫原性的非结合性人源化片段以及鼠高亲和力抗原决定簇两部分组成。ranibizumab对人VEGF的所有亚型都具有特异性和亲和力，主要作用机制为结合VEGF165，VEGF121和VEGF110，阻止血管渗漏和新生血管的形成，从而抑制CNV的生成[5]。通过玻璃体内注射的方式能更好地穿透视网膜全层，半衰期最长，而血清内药物浓度很低[6]。Ruiz-Moreno JM等报道据最高水平研究获得的数据，玻璃体腔内注射ranibizumab用量为0.5mg时对中心视力的改善最明显[7]。 　　Ranibizumab的有效性和安全性在MARINA试验中得到了初步的评估。MARINA为一项为期2年的前瞻性、多中心、随机、双盲、对照的Ⅲ期临床试验 ，将716例有轻微典型性或隐匿性CNV病灶的AMD患者以2：l的比例随机分为治疗组和对照组。治疗组患者再随机分为0.3mg剂量组和0.5mg剂量组，每月接受1次玻璃体内注射ranibizumab治疗，对照组则仅进行行假注射。治疗1年后，治疗组95%和对照组62%患者视力下降小于15个字母，2年后治疗组视力平均提高7个字母，对照组平均丢失10.5个字母。通过荧光素血管造影、眼底照相等相关检查发现，ranibizumab阻止了CNV的生长，并对血管渗漏具有抑制作用。本药眼部副作用几率非常小（ 　　1.4 VEGF Trap（ Aflibercept） 　　VEGF Trap是一种高亲和力的重组融合蛋白，是由VE