抗恶性肿瘤药付彩云讲解课件.ppt

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* * * * * * * * * * * * * * * * 第四节 常用抗肿瘤药物的合理应用 ?耐药性 ?毒性反应大 一、化疗的存在的问题 天然耐药性(natural resistance):对药物一开始就不敏感现象,如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。 获得性耐药性(acquired resistance):有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物,治疗一段时间后才产生不敏感现象。 1. 耐药性及耐药机制 多药耐药性(multidrug resistance,MDR)多向耐药性(pleiotropic drug resistance):是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后,产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。 耐药机制: 1、改变跨膜转运机制 使药物不能通过正常方式到达肿瘤细 胞的作用部位。 2、产生特殊的膜蛋白 如P-糖蛋白,加速药物从细胞内泵 出细胞外。 3、改变代谢途径 使药物作用靶点发生变化,失去抗 代谢作用。 4、产生耐药基因 其表达产物可修复药物损伤的DNA, 使障碍肿瘤细胞凋亡。 (1)近期毒性之一 共有的毒性反应 骨髓毒性——白细胞,血小板减少 特殊:激素,博来霉素,门冬酰氨酶 胃肠毒性—— 恶心、呕吐(尤其是烷 化剂,抗代谢药多见) 毛囊毒性——皮肤及毛发损害,脱发 (2)近期毒性之二 特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性 环磷酰胺(出血性膀胱炎) 肺毒性:博来霉素,环磷酰胺 心肌毒性:阿霉素,柔红霉素,顺铂铂 神经毒性:长春新碱 耳毒性:顺铂 免疫抑制、肝毒性 (3)远期毒性 不育、致突变、致畸 致癌:第二原发性肿瘤 在决定恶性肿瘤化学治疗方案的一般方法中有3个原则: 联合用药可以提高疗效,延缓耐药性的产生,而且毒性增加不多。联合用药有先后使用的序贯疗法,也有同时应用的联合疗法。 大剂量更有效,要求采用最大耐受剂量、最小时间间隔给药。 药物和局部治疗联合应用,如手术和放疗。 二、联合用药的选择 另外根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学,抗恶性肿瘤药物应用的一般原则如下: 增长缓慢的实体瘤,其G0期细胞较多,一般先用周期非特异性药物,杀灭增殖期及部分G0期细胞,使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继而用周期特异性药物杀死之。 对生长比率高的肿瘤如急性白血病,则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物,以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时,可重复上述疗程。 此外,瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期,若将作用于不同时期的药物联合应用,还可收到各药分别打击各期细胞的效果。 从抗肿瘤药物的作用机制考虑,不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效,如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。 从药物的毒性考虑,多数抗肿瘤药均可抑制骨髓,而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少,可合用以降低毒性并提高疗效。 从抗肿瘤谱考虑,胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。 * * * * * * * * * * * * * * * * * * 药理作用: S期特异性抗嘧啶药。 在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸 (5F-dUMP),抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用,阻止脱氧尿苷酸 (dUMP)甲基化生成脱氧胸苷酸(dTMP ),从而影响DNA合成,造成细胞死亡; 5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后,也能掺入RNA中,干扰蛋白质合成,对其它各期细胞也有抑制用。 临床应用及不良反应: 对多种肿瘤有效,特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好;对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。 不良反应主要为胃肠道反应,重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。 羟基脲(hydroxycarbamide, hydroxyurea, HU) 抑制核苷酸还原酶,阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸,从而抑制DNA的合成。 它能选择性地作用于S期细胞。 对慢性粒细胞白血病有确效,也可用于其急变。 对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。 常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。 不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎,孕妇忌用。肾功能不良者慎用。 阿糖胞苷(cytarabine, Ara-C) 抑制DNA多聚酶,阻止DNA合成;或掺入DNA中,干扰复制;还可掺入RNA中,干扰其功能 作用于S期,还可延缓G1期细胞进入S期。

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