JAK信号通路与抗肿瘤治疗.pdfVIP

检验 医学与临床 2012年 3月第 9卷第 5期 LabMedClin，March2012，Vo1．9，No．5 ·589 · · 综 述 · JAK信号通路与抗肿瘤治疗 王凤梅 综述 ，姚 军 审校 (台州学院椒江校区医学院医学检验系，浙江台州 318O00) 【关键词1 Janus激酶 ； 肿瘤 ； 受体 DOI：10．3969／j．issn．1672-9455．2012．05．042 文献标志码 ：A 文章编号 ：1672—9455(2012)05—0589—03 近年来 ，大量的研究表 明，Janus激酶 (JAK)信号通路不仅 泛分布于各种组织的细胞中。其 中包括干扰素受体家族 (IFN— 在胚胎 的生长发育和造血中具有重要 的作用 ，而且该通路 的异 a／B、IFN-y、IL-10、IL一19、IL一20、IL一22)和带有 gpl30亚基 的 常活化与多种肿瘤的发生发展密切相关[。针对 JAK信号通 受体家族 (IL-6、IL-l1、0sM 、LIF-1、CT-1、G-CSF、IL_12、IL_ 路的抗肿瘤研究已经成为一个全新的研究方 向。本文就近年 23)以及 白细胞介素受体家族 (IL一2、IL一4、I 7、IL_9、IL一15、 来针对 JAK信号通路及其抑制物在抗肿瘤治疗中的相关研究 IL-21)[8_9_。此外，受体型酪氨酸激酶家族 的一些成员，例如 进展进行综述 。 表皮生长因子受体(EGFR)、部分 G蛋 白和血小板衍化生长因 1 JAK信号通路 的结构与功能 子受体 (PDGFR)也能激活JAK2信号转导通路r8J9_。 JAK是一类非受体型酪氨酸激酶，当胞外信号与细胞表 2．2 JAK通路 的激活 当外来细胞 因子等分子与其受体结 面特异受体结合后，可以使与受体耦联的JAK激酶相互聚集 ， 合时，受体二聚化 (或多聚化)，JAK激酶被激活并磷酸化受体 通过交互磷酸化而活化 ]。迄今为止 ，人们发现在NSL动物 中 胞 内区域中的酪氨酸残基。一系列胞 内信号分子结合到磷酸 存在 4个 JAK家族成员，即JAK1、JAK2、JAK3及 Tyk2，这些 化的酪氨酸残基上，然后被 JAK激酶磷酸化而激活其所介导 成员都拥有 7个 同源结构域 (JAKhomologydomain，JH)，其 的信号通路_1 这些被细胞因子受体和 JAK激酶激活的信 中JH1为激酶区，具有酪氨酸激酶活性 ；JH2是 “假”激酶区， 号通路主要包括 JAKs—STATs通路 ，MAPK(Mitogen—activa— 对 JH1的激酶活性进行调节 ；JH6和JH7是受体结合区域 ，能 tedproteinkinase)通路和 PI3K-Akt(phosphotidylinositol3一ki— 识别细胞膜上的特异性受体 。 nase—Akt)通路等_1 ]。某些致癌物和细胞因子 (如 IL-6和促红 近几十种细胞因子或生长因子参与了JAK信号传导通路 细胞生成素)可 以刺激细胞 因子受体 ，活化胞 内JAK2激酶活 的激活，这些细胞 因子或生长因子与细胞膜上 的相应受体相结 性，进而激活下游一系列信号转导通路 。 合 ，形成同源或异源二聚体，致使胞质 内JAKs发生聚集，邻近 其 中STATs是 JAK激酶介导的信号通路 中最重要信号 的JAKs相互磷酸化而被激活[3]。研究表明，一种细胞因子的 分子之一，STATs被磷酸化后二聚化 ，并发生空间构象改变 ， 信号通路可 以同时激活多个 JAK激酶，一种 JAK激酶也可 以 人核信号暴露而进入细胞核内，然后与其他转录调控因子一起 同时参与多种细胞因子的信号转导过程，但细胞因子对 JAK 调节靶基因的表达 ，进而调节一系列细胞和机体功能，如细胞 激酶下 游 的 STAT(signaltransducerandactivatoro