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PTEN在消化道肿瘤中研究进展 　　【关键词】PTEN；消化道肿瘤；进展 　　doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.10.102 　　 　　PTEN基因是一种新的抑癌基因，是近年来基因研究的热门基因之一。PTEN具有双重磷脂酶特异性，介导多种信号转导通路，调控细胞的正常周期和诱导细胞凋亡，PTEN基因在多种进展期恶性肿瘤组织中存在着不同程度的突变或丢失[1]。近年来，一些研究已经证实PTEN基因的表达水平与多数消化系统肿瘤的发生、发展及预后存在相关性。但其精确作用点、作用机制以及在消化系统肿瘤发生中的重要性等，均有待于进一步阐明。现就国内外对PTEN基因在消化系统肿瘤中的研究进展作一综述。 　　1PTEN的结构 　　该基因定位于人类染色体10q23.3，全长约200 kb，有9个外显子和8个内含子，mRNA的长度为5.5 kb。PTEN属于蛋白酪氨酸磷酸酶，是一个双特异性蛋白磷酸酶，它有N端磷酸酶结构域、C2结构域和C端尾区。启动子位于第805位核苷酸，其上游与KOZAK序列一致。第5个外显子编码123-132位氨基酸残基为蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)和丝氨酸/苏氨酸催化区。PTEN蛋白的N端不仅有一段与细胞骨架蛋白和辅助蛋白高度同源序列，还存在具有高度保守的磷酸酶基因家族的催化结构域，使其具备了肿瘤抑制特性。C2结构域介导蛋白质和脂类的结合及蛋白质的定位，可使PTEN与细胞膜磷脂及质膜的结合。尾区的PDZ结构可增强磷酸酶活性和信号通路的转导效率[2]。PDZ结构域结合模体有利于PTEN的定位，对于选择性识别蛋白调节子非常重要。 　　2PTEN的功能 　　PTEN基因在维持正常的物质代谢和内环境自稳态及细胞的多种生命活动中具有重要的功能，参与细胞的生长、聚集、粘附、迁移及凋亡以及血管的生成，虽然确切机制尚未完全，但它调控的信号通路在多种肿瘤中的影响已有许多报道。(1)负性调控PI3K/AKT信号通路。当PTEN表达下调或缺失时，PI3K(三磷脂酰肌醇激酶)可以使其下游的PIP2磷酸化转化成PIP3，从而使PIP3激活。PIP3活化后，进而激活AKT丝氨酸/苏氨酸磷酸激酶，而AKT参与了细胞的凋亡过程，具有抗凋亡作用。PI3K/AKT是目前认为的最重要的细胞信号通路，能够激活生存信号，使细胞具有永生性。而PTEN具有脂质磷酸酶活性，具有脱磷酸作用，降低PIP3水平，从而也阻断了PI3K/AKT通路；(2)PTEN抑制FAK/P130C和MAPK信号通路。FAK(聚集黏附激酶)是整合素通路的枢纽，FAK的激活导致相关激酶或信号通路的活化。FAK下游的靶分子在细胞非锚定性生长和肿瘤形成中至关重要。PTEN直接抑制FAK/P130C磷酸化，负调控整合素信号的转导，抑制肿瘤的增殖、黏附、侵袭、转移和扩散，但磷酸酶功能域失活的PTEN丧失此功能[3]。同时有研究发现，PTEN抑制调控细胞增殖与分化的另一关键通路――有丝分裂原激活的蛋白激酶级联，其机制为PTEN使ShC脱磷酸，抑制Grb2，下调MAPK通路；使PIP3脱磷酸，抑制MAPK通路的关键分子Cabl移位激活；使IRS-1脱磷酸，抑制IRS-l-Grb2-Sos复合物形成，从而抑制MAPK激活[4]；(3)PTEN影响NF-kB/IB信号通路。刺激信号使NF-kB-IkB复合物释放，进入细胞核，调节其转录。PTEN直接阻断细胞因子诱发的NF-kB激活。作为IkB激酶拮抗剂，PTEN减少lkB降解，使NF-kB牢固结合于NF-kB-IkB复合物，负调控NF-kB通路引起的肿瘤细胞增殖和凋亡逃逸；(4)PTEN/P53/MDM2信号通路原癌蛋白MDM2被鉴定为PTEN/PI3K/AKT的下游分子，PTEN可以抑制AKT磷酸化，从而AKT不能从细胞浆进入细胞核，进而MDM2与P53蛋白相互结合受抑，最终抑制P53转录激活[5]。同时，PTEN启动子上有P53的结合位点，P53又能从转录水平调节PTEN表达。因此，PTEN、MDM2与P53形成了相互作用通路，相互协调之间的作用与功能。 　　3PTEN与消化系统肿瘤的关系 　　3.1PTEN与食管癌研究PTEN蛋白在食管癌中的表达，探讨PTEN与食管癌的发生发展之间的关系。食管癌组织中PTEN蛋白的阳性表达率为65%，显著低于癌旁正常食管上皮组织94%的阳性率。且PTEN蛋白的表达和肿瘤的分化程度、浸润深度、TNM分期相关。其在食管癌高、中、低分化组中逐渐降低，随着癌的浸润程度的加深，其阳性率也逐渐降低。有淋巴转移者要明显低于无淋巴转移者[6]。这与上皮-间质转化(EMT)有关，上皮细胞变得类似于成纤维细胞，并具有移动能力的一种形态学改变。EMT也是肿瘤浸润、转移的一个非常重要的机制。可以