儿茶酚胺氧位甲基转移酶基因多态性与自杀关系研究进展.docVIP

儿茶酚胺氧位甲基转移酶基因多态性与自杀关系研究进展 　　自杀占世界人口死亡率的2%[1]，我国每年约有25万人自杀死亡，200万人自杀未遂[2]、自杀行为在世界各国都是导致死亡的不可忽视的原因，并呈逐年上升趋势，正日益受到世界各国的关注。导致自杀的原因复杂，其中遗传因素具有相当重要的作用，目前普遍认为，试图自杀的人具有一定的个体遗传易感性[3] ，这来源于其特定的个性品性，尤其是易冲动/攻击性行为品性。这种个体品性可以定义为内在表型，可在家族之中遗传传递，从而可以从分子遗传学角度来研究自杀[4]。 　　 　　1 自杀相关基因 　　 　　很多研究结果说明自杀行为具有遗传倾向，从地域水平来讲，某些有着不同政治文化背景的国家却有着同样高的自杀率[5]。从家庭水平来看，具有自杀病史的家庭成员更具有自杀的危险[6]；另外，对双生子和寄养子的研究表明，自杀行为具有家族聚??特征[7]。研究表明，5羟色胺能（5-HT）、去甲肾上腺能（NA）以及多巴胺神经递质（DA）在自杀行为中扮演重要角色，参与调节这些神经递质的基因也成了研究的重点[8-10] 。目前发现的与自杀相关的基因包括色胺酸羟化酶基因、5-羟色胺转运体基因、单胺氧化酶基因、多巴胺受体2和4基因、儿茶酚胺氧位甲基转移酶基因等。最近的研究涉及到调节神经递质代谢方面的因素，儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）作为参与儿茶酚胺降解的主要酶，COMT基因成为新的自杀候选基因。本研究就COMT基因与自杀行为的近期研究进展做简要?综述。 　　 　　2 COMT与自杀行为 　　 　　COMT是多巴胺代谢过程中的重要调节酶，其编码基因位置在22q 11．2[11]，有6个外显子，2个启动子和2个开放阅读框架（ORFs），短的ORF编码可溶性的COMT形式(S-COMT)，长的ORF编码S-COMT和膜结合的COMT (MB-COMT)。MB-COMT形式主要在脑部，可存在于许多区域，如皮质前沿和基底神经中枢[12]。在S-COMT的108位密码子和MB-COMT的158位密码子的单核苷酸替代 (G-A) ，可产生缬氨酸到甲亮氨酸的替换，导致COMT 活性出现3～4倍的差异。Met (158/108) 由低活性编码（L等位基因），而Val（158/108）由高活性编码（H等位基因）[12-13]。一些研究发现，自杀与儿茶酚胺能神经传递的功能失常有关，而COMT因其在儿茶酚胺代谢中的作用也被发现与多种精神紊乱疾病相关。 　　Rujescu等[14]对149位德国自杀未遂者和328名德国健康对照者的COMT多态性研究发现，在等位基因/基因型上两组没有差异；然而低活性L等位基因和基因型频率在暴力自杀未遂者较高，LL携带者更多地表现为外向易怒个性，而HH携带者则更多表达为内向个性，提示COMT基因中的功能多态性可能参与自杀未遂者的表型。Ono等[15]对163例自杀死亡患者的研究发现，在男性患者中COMT 158Val/Met的基因型分布与对照组相比具有明显的差异，高活性的COMT Val/Val基因型频率在自杀男性患者中明显偏低，而在女性自杀患者中并无此差异。笔者认为Val/Val基因型在男性中是一个抑制自杀的保护性基因。Nolan等[16]对94例芬兰精神分裂症患者和54例美国精神分裂症患者的研究发现，COMT的 L 等位基因常见于采用暴力方式的男性自杀未遂的精神分裂症和精神情感患者中，并具有显著性，而在女性中没有发现有显著性，表明COMT等位基因的作用在不同性别中有差别。来自日本的研究发现COMT的 L等位基因与抑郁症相关联[17]。在我国，目前对于自杀行为与COMT关系的研究较少，笔者对205例自杀未遂者与相应对照组 (与病例同性别、年龄相差3岁以内、同地区) 进行的COMT 158/108基因型测定、环境因素与自杀未遂的关系研究发现，病例组与对照组在COMT基因型、基因频率上差异无统计学意义；多因素条件Logistic回归模型分析显示，COMT 158/108 Val/Val、文化程度低、吸烟、情感冲突、精神障碍、抑郁皆为自杀未遂的危险因素，支持COMT 158/108 Val/Val为自杀未遂的易感基因型，并提示基因图谱上116 bp片段可能与COMT高活性相关[18]。笔者近期对农药自杀未遂者流行特征以及环境因素与COMT 158/108基因多态性的关系进行了研究，结果发现精神障碍、自杀未遂与COMT基因间存在相互关联[19]。最近有笔者对已有的关于COMT与自杀行为的研究结果进行了综合分析，结果显示519 例患者和933例正常人相比， COMT158Met多态性与自杀行为之间存在着明显的联系。结果进一步证实了COMT与自杀行为之间的联系，同时发现这联系存在着性别上的差异，考