肥胖表型的连锁排除研究及钙敏受体基因和骨密度的连锁关联研究-study on the linkage exclusion of obesity phenotype and the linkage relationship between calcium-sensitive receptor gene and bone mineral density.docx

摘要摘要瘦素 (Leptin ，LEP) 和解偶联蛋白 2/解偶联蛋白 3 CUncoupling Proteins 2and3，UCP2/UCP3)是调控食物摄入和能量消耗过程中的关键因子。但是， 以往运用连锁和关联方法分析这些因子对肥胖所产生的潜在影响的遗传学研 究中所得到的结果大多都存在争议。我们的研究旨在运用一种新的分析方法 一一连锁排除方法来分析，在一美国白种人样本中含有LEP 基因和 UCP2/3 基 因的染色体区域 7q 和 llq是否能被排除与一系列肥胖相关表型存在连锁的可能性。体脂含量通过双能 X 射线吸收仪的测量获得，而体质指数(BMl)和体 脂百分比 (PFM)则通过计算获得。连锁排除分析在-个由79个扩展家系共 1816 个个体构成的美国臼种人样本中进行。在染色体区域7q31-35 ，我们排 除了这个区域对体脂含量和 PFM有 5%或更多 QTL遗传效应的可能性 (p 0.0日，以及该位点对 BMI 有 10%甚至更高的 QTL 遗传效应的可能性;在染色体区域 llq13-24 ，我们排除了这个区域对BMI 有 5%或更高 QTL 遗传效应的可 能性 (p 0.0日，以及这个区域对体脂含量和 PFM 有 10%甚至更高的 QTL 遗 传效应的可能性 (PO. 0日。因此我们推断，在美国白种人群体中 LEP 和 UCP2/3基因对 BMI 、体脂含量和PFM 的变异不可能产生实质性作用。骨密度 (BMD) 是衡量骨质疏松症的重要指标。骨密度是由多基因决定的复 杂性状，有着相当高的遗传率C50%-80%) 。钙是骨形成和骨吸收中最关键的 因子之一。钙敏受体 Ccalciumsensing receptor ，CASR)通过感应细胞外钙 离子浓度的变化来调节甲状旁腺素的分泌和肾小球的钙眼收。CASR基因内的 突变能引起严重的钙代谢失调。在家族性 1ft尿钙性血钙过多症 (FHH，FBHorI摘要FBHH)和新生儿严重原发性甲亢的 SHPT)的病人中均发现了 CASR 基因的突变。 作为骨质疏松症的候选基因之一，前人在不同人种中对 BMD 与 CASR 基因 A986S 位点多态性之间的关系进行了关联与连锁分析，但是大多数结果都是不一致的。为了检测 CASR 基因对中国人群不同骨髓部位 BMD 的重要性，我们在中国 核心家庭中对控制 BMD 变异的数量性状位点 (QTLs)与 CASR 基因的微卫星标 记 CA 多态性之间的关系进行连锁和/或关联检测。我们的研究样本共有402 个核心家庭，包含 1263 个样本个体，每个核心家庭包括父母和至少一名但康女性后代(年龄在 19-45 岁之间)。征集样本时采用了比较严格的排除标准 以尽量减少已知的干扰因素对女儿表型的影响。基因分型运用标准的 ABI-PRISM 荧光标记微卫星分型方法，表型(包括髓部、股骨颈、大转子、转于间区和腰椎第 1-4节的骨密度)的测量采用 Hologic QDR 2000+ 双能 X 射线吸收骨密度仪。我们采用 QTDT (数量性状位点传递不平衡)程序对候选基 因与骨表型之间的关联和连锁关系同时进行了检测。原始的骨密度值服从正态分布， CASR 基因型分布符合 Hardy-Weinberg 平衡。在 QTDT 分析中，没有 发现群体混层:在股骨颈部位，我们发现 CASR Al 等位基因 (p = O. 0066) 及 A6 等位基因 (p = 0.02) 和 BMD 之间存在显著关联。在随后的家庭内关联 检测中， 我们发现 CASR Al 等位基因和股骨颈 BMD 之间也存在边缘性关联 (p= O. 0756)。我们并不能明确的下结论说， CASR 基因对中国绝经前妇女的髓部BMD 变异有直接的影响。关键词:连锁排除分析，瘦素，解偶联蛋臼 2/解偶联蛋白 3，体质指数，体脂 含量，体脂百分比;骨密度，钙敏受体，传递不平衡检验1I摘要ABSTRACTLeptin(LEP)andtheuncouplingprot 巳ins2/3(UCP2/UCP3)arekey moleculesinvol vedintheregulationoffoodintakeandenergyexpenditure. However ， studies employing largely the linkage andassociation approaches have generated controversial results concerning their genetic effects on obesity. The present study is toinvestigate whether