2010年973项目标书 2010CB933900-应用纳米技术解决胃癌预警与早期诊断中的关键科学问题.docVIP

项目名称： 应用纳米技术解决胃癌预警与早期诊断中的关键科学问题 崔大祥 上海交通大学 2010年1月-2014年8月 教育部 上海市科委  利用高分子化学和有机合成化学的方法和原理，设计水溶性好、靶向性强、生物安全性高、环境友好型纳米材料，如并对其结构进行表征。 、表征制备利用纳米颗粒本身的结构特点，高效、靶向的并组装方式、性质进行研究 ③胃癌相关分子标志物的筛选与纳米探针的制备与表征： 选择的胃癌相关分子标志物如brcaa1,ndr2,UAG4,gcys-20,HAI-178，等。纳米载体选择羧基化的树形分子修饰的金纳米棒，荧光磁性纳米粒子，荧光碳纳米管等，把分子标志物与纳米载体连接，制备成纳米探针；采用高分辨电镜、原子力学显微镜、Zeta电位、免疫共沉淀方法进行表征。 ④ 纳米探针与胃癌相关分子标志物相互作用 调查①纳米粒子对胃癌PCR的灵敏度与特异性影响 ② 纳米粒子对胃癌血清抗原抗体结合的免疫反应的灵敏度与特异性影响 ③碳纳米管与量子点自组装基础上的超敏感检测胃癌相关标志物的原理、技术与方法 ④基于金纳米粒子淬灭荧光分子的信号与待测抗原的浓度对数成线性关系，来建立URG4,BRCAA1,IPO-38，Ndr2等做为预警胃癌标志物的超敏感检测方法，并通过对大样本的统计学分析，确立早期癌的预警值，从而更好的利用URG4、BRCAA1抗原的胃癌预警作用，识别、区分早期癌和高危、低危癌前期病变，为临床提供客观、有力的诊断依据。 ⑤研究纳米粒子探针对活检组织检测与免疫组化结果的影响。 胃癌分子探针在体定位定量可视化 ① 建立胃癌动物模型，进行下列研究： （1）充分利用3.0T MRI的优势，合理使用快速T1 /T2 /T2*加权、并行采集和动物表面线圈技术，设计开发自动或半自动图象分析软件，获得高信号-噪声比、高的空间和时间分辨率的图像，并对信号改变做定量或半定量的分析。 （2）用拉曼光谱仪和IVIS荧光成像系统观察纳米探针进入动物体内后的分布、聚集、消除过程，获取动态图像。 （3）利用内窥镜共聚焦成像系统获取纳米探针在胃癌组织中的分布图像。 （4）利用超声成像获取纳米探针在胃癌组织中的图像。 ② 在多模态成像系统下，胃癌纳米探针在胃癌组织中成像理论与建模：（1）建立胃癌模型，采用胃癌纳米探针对其标记，研究不同的光、声作用诱导产生的光（波长、振幅、偏振、荧光寿命、非线性效应）和声信号的改变，探寻所产生的信号与肿瘤细胞之间的对应关系。 （2）考虑到癌细胞在多层胃组织的侵及程度，构建典型的胃癌模型，其中癌变部分用胃癌分子探针来标记，以此来模拟在体胃癌的情况。 （3）利用多种模式包括拉曼光谱仪、超声成像等分子成像技术对模型动物组织样品开展成像检测。考察所得到的信号与单纯胃癌模型所得信号的异同，探讨复杂生物组织结构和边界对分子成像性能的影响；建立不同光、声信号在组织中的迁移---激发---发射---迁移的理论模型。 ③ 胃癌分子的在体定位、定量及可视化： 根据具有荧光磁性特征的胃癌纳米探针，通过MRI技术对胃癌早期发生的部位进行宏观成像与预警，并在MRI影像引导下，通过光学内窥镜技术对胃部早期病变部位通过诱发荧光进行精确的局部定位，达到胃癌的早期预警。利用多种模式包括拉曼光谱仪、超声成像等分子成像技术对模型动物组织样品开展成像检测，获取胃癌分子探针的信号强度分布，建立鲁棒有效的三维算法，对胃组织内部胃癌早期预警部位进行实时图像标记，结合内窥镜所获得的二维光学荧光信号与MRI三维信号，进行胃癌病变部位信号强度分布的定位定量分析，实现多模态二维（光学荧光信号、超声）、三维（MRI信号）的可视化。 纳米和的和安全性研究① 纳米的细胞安全性 研究巨噬细胞、树突状细胞、T细胞等免疫细胞对不同纳米颗粒的反应、作用过程和机制，揭示纳米颗粒对抗原呈递的作用，对树突状细胞成熟，对免疫细胞趋化运动，对Thl／Th2细胞平衡和CD4＋CD25＋Tr细胞（regulator T，Tr）功能的影响；研究不同纳米颗粒以及不同纳米特性（如不同尺寸）对转录因子（NF-kB等）、细胞因子和趋化因子（如白介素-1、肿瘤坏死因子）以及炎症反应相关酶等的影响；揭示纳米颗粒诱发特殊免疫反应的机制。 ② 的组织安全性（器官特殊免疫反应） 拟通过病理观察研究纳米颗粒所引发的可能炎症反应、刺激性或过敏反应，利用免疫组化、蛋白质组学等方法研究与炎症相关蛋白表达谱的变化，归纳和总结纳米颗粒诱发特殊炎症反应，引发特殊免疫应答的特点与规律。 ③ 动物体内的药代动力学和组织分布研究 采用模型动物（小鼠、大鼠）和体外模拟相结合，研究纳米在动物体内可能环境中的动力学行为，重点考察纳米的特殊性质对其在体内的分布特性及药代动力学特征的影响，评价在不同体内环境中的导向效果。建立