单胃动物肠道菌群与宿主肠道免疫系统的互作关系及可能机制.docVIP

单胃动物肠道菌群与宿主肠道免疫系统的互作关系及可能机制 导读动物体的微生物种类包括细菌（数量最多）、古菌、真菌、病毒等，其数量多达1013～1014个，是动物体本身细胞总数的10倍之多，其中大部分定植在胃肠道中。单胃动物肠道菌群的分布具有空间特异性，其数量级从近端至远端消化道呈依次递增趋势，以结肠中的细菌数量最多（为1011～1012个）。在肠道内，从上皮细胞到肠腔内，细菌的数量和种类依次递增，且肠腔内的菌群与附着在黏液层以及上皮隐窝中的菌群种类明显不同。这些共生微生物在促进肠道相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissues，GALTs）的发育和抵抗病原体入侵等方面发挥着重要作用。动物肠道菌群的结构和分布可受遗传、饲粮、环境、抗生素的使用等因素影响，其直接结果是使菌群结构发生相应改变。微生物群落间的动态平衡受到干扰，必然导致宏基因组功能的变化。动物的肠道不仅是营养物质消化吸收的场所，同时也是机体的第1道防线，是重要的免疫器官之一。而宿主肠道黏膜中存在许多与免疫功能相关的受体或信号分子，细菌作为免疫识别最为重要的对象之一，菌群结构的变化势必引起宿主肠道免疫系统的快速响应，这种免疫应答反应又反过来调控肠道菌群的组成和分布。因此肠道菌群与机体免疫之间可能存在复杂的相互作用，但目前大多研究仅停留在表面，对具体哪些特定细菌影响何种免疫细胞的增殖分化及具体机制知之甚少。为此，本文综合国内外最新相关研究结果，系统综述了单胃动物肠道菌群与宿主肠道免疫功能之间的相互作用及其可能的互作机制。 1肠道菌群对宿主肠道免疫系统的调控单胃动物的肠道免疫系统由三大屏障组成，即由肠黏膜上皮细胞和杯状细胞等构成的机械屏障、由肠道免疫细胞及其分泌的免疫因子构成的免疫屏障以及由肠道正常菌群构成的生物屏障。越来越多的研究表明，肠道菌群能调控各种免疫细胞的分化和功能。肠道共生菌的存在对肠道和组织淋巴结构发育有至关重要的作用。 1.1 介导GALTs的发育 GALTs包括集合淋巴小结（Peyers patches, PP）、孤立淋巴滤泡（isolated lymphoid follicles, ILF）和肠系膜淋巴结（mesenteric lymph nodes, MLN）。研究表明，无菌小鼠GALTs的发育存在明显缺陷，尤其是PP和ILF。在胎儿时期，淋巴组织诱导细胞（lymphoid tissue inducer, LTi）能在无菌条件下诱导PP的发育，而ILFs的发育则需要微生物的介导。对无菌兔（GF-APX）的研究发现，将含1×109CFU的6种细菌［枯草芽孢杆菌（B.subtilis）、地衣芽孢杆菌（B.licheniformis）、短小芽孢杆菌（B.pumilus）、脆弱拟杆菌（B.fragilis）、表皮葡萄球菌（S.epidermidis）、近端梭菌（C.subterminale）］混合悬浮液注入GF-APX肠腔内能通过诱导B细胞的增殖促进GALTs的发育。为进一步确定具体是哪一种细菌能诱导GALTs发育，作者将它们单独或两两接种至GF-APX肠道内，发现除了单独或两两接种枯草芽孢杆菌与脆弱拟杆菌能诱导GALTs发育外，其他4种菌单独或两两接种均不能诱导GALTs发育，暗示单一的某种细菌也许不能完全诱导GALTs的发育，保证肠道内细菌的种类和多样性对肠道免疫系统的充分发育来说是必需的。 1.2 介导肠道辅助性 T（helper T, Th）细胞的增殖分化Th17细胞是一种特殊的CD4+ Th细胞，对宿主的防御至关重要。Th17细胞通过产生促炎性细胞因子白细胞介素－17A（IL-17A）、白细胞介素－17F（IL-17F）和白细胞介素－22（IL-22）对自身免疫性疾病的发展起作用。研究表明，Th17细胞的数量在经过抗生素治疗的动物或无菌动物的结肠中大大减少，说明微生物对Th17细胞发育有重要作用。随后Gaboriau等发现肠道中存在一种共生梭状芽胞杆菌，即分节丝状菌（segmented filamentous bacteria, SFB），其对Th17细胞的发育至关重要；同时，还发现缺乏SFB的C57BL/6成年小鼠的小肠固有层中Th17细胞数量较低，但植入SFB2周后Th17细胞数量显著增加，表明SFB能诱导小鼠小肠中Th17细胞的生成。此外，在无菌小鼠肠道中接种ASF（altered schaedler flora）——含8种细菌的一种特定的菌群后，其结肠固有层中Th17细胞的数量也显著提高，但其调控效果弱于SFB。其他研究发现，对3～4周龄的无菌小鼠灌胃200μL成人粪便样品混悬液后同样能诱导Th17细胞的增殖，由于成人肠道类无SFB定植，暗示动物肠道中可能存在大量其他种类的共生菌，这些共生菌能特异性诱导Th