FK506作用机理刘志红.ppt

普乐可复作用机制的临床及实验研究 南京军区总医院 解放军肾脏病研究所 全军医学研究重点实验室 Molecular structure of tacrolimus Molecular mechanism of action of tacrolimus FK506的免疫抑制作用 *除IL2之外可以抑制IL1?，IL3，IL4， IL6 ，IL7， IL8，IL10 及IFN-?的表达。 *抑制T淋巴细胞的活化 *抑制细胞毒性T淋巴细胞的产生,包括“Naive” 及“Primed”细胞。 *抑制特异性T辅助细胞增生的诱导。 FK506的临床应用 * FK506用于肾移植排异反应的治疗 急性排异反应 难治性急性排异反应 CsA中毒的切换 慢性排异反应（慢性移植性肾病） * FK506用于非移植性肾病的治疗 狼疮性肾炎 膜性肾病 FK506对细胞因子产生的影响 肾移急性排异肾组织中细胞因子mRNA表达谱的变化 n 急性排异 无排异 p IL-2 10 100% 0 0.014 IFNr 56 71.4% 28.5% 0.185 IL-10 55 83.6% 16.3% 0.0001 TGF-β 58 67.2% 32.7% 0.58 肾移慢性排异肾组织中细胞因子mRNA表达谱的变化 n 慢性排异 无排异 p IL-2 10 20% 80% 0.72 IFNr 56 26.7% 73.2% 0.82 IL-10 55 21.8% 78.1% 0. 16 TGF-β 58 87.7% 17.2% 0.01 IL-10 急性排异反应 TGF-β 慢性排异反应 FK506 vs. CsA * FK506能更有效地抑制IL-10的产生。 * CsA刺激TGF-β的产生,FK506抑制 TGF-β的产生。 IL-10免疫刺激作用 *活化IL-2非依赖性T细胞的活性。 *提高B细胞的功能,使抗体产生增加。 *增加CD8+ T细胞和NK细胞的活性。 IL-10在急性排异反应中的作用 *急性排异肾组织中IL－10表达增加。 *给予外源性IL－10可以加重移植物排异反应，而用IL－10抗体则能明显延长移植物的存活时间。 IL-10 在狼疮性肾炎中的作用 SLE 患者外周血 IL-10 分泌细胞数明显较正常人多 SLE 活动时，血清中 IL-10 水平明显增高 动物实验发现给予外源性 IL-10 能诱发SLE NZB/W 小鼠给予抗 IL-10 抗体能预防SLE的发生 FK506具有拟激素样作用 FK506的拟激素效应,不仅可以使激素在较低剂量发挥其作用,也为采用不含激素的免疫抑制治疗方案提供了依据。 FK506具有保护内皮细胞抗血栓形成的作用 FK506具有促进肝细胞再生的功能 FK506促进肝细胞再生机制 FK506促进细胞再生作用为器官特异性。FK506对肝细胞并无直接促进再生作用，其作用的产生需借助相关调节因子，如肝细胞生长调节因子。 FK506促进肝细胞再生机制（2） FK506促进细胞再生的作用能被IL－2，IL－12所阻断，提示FK506该作用与其免疫调节作用有关。 FK506在慢性排异反应中的作用 FK506能抑制供者特异性抗体(DSA)的产生 抗体介导的排异反应（Antibody mediated rejection） 体液性排异反应(Humoral rejection) * 循环中存在抗供者特异性抗体 *肾组织管周毛细胞血管C4d染色阳性 急性排异反应 I型： II型： III型：抗体介导的排异反应 （体液性排异反应） 体液性排异反应（Humoral rejection）不仅介导急性排异的发生，它在慢性排异的发生中同样起着重要的作用,直接关系到病人的远期预后。 F