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长效干扰素-α抗病毒性肝炎研究进展
长效干扰素-α抗病毒性肝炎研究进展
【摘要】 干扰素-α是治疗病毒性肝炎的主要药物之一,但因半衰期短而限制了其临床应用。近年来开发出的长效干扰素,如聚乙二醇干扰素、白蛋白融合干扰素及干扰素脂质体等,因消除缓慢、使用方便、疗效稳定,有逐渐取代普通干扰素的趋势。
【关键词】 长效干扰素;病毒性肝炎
干扰素(Interferon,IFN)是人和动物细胞受到适宜的刺激时产生的一种微量的、具有高度生物学活性的蛋白,一般分为I型和Ⅱ型。I型干扰素主要有IFN-α、IFN.β、IFN.ω等。IFN-α是由单核细胞产生的相对分子量(NW)为18 000的多肽,通过在细胞内诱发抗病毒状态和调节免疫系统,达到中和病毒或清除受病毒感染细胞的目的。按氨基酸序列的不同,IFN-α可分为IFN-α.1b、IFN-α.2a、IFN-α.2b等。Ⅱ型又称免疫干扰素,即γ干扰素,主要是由T细胞产生的相对分子量21 000~24 000的单体糖蛋白,主要参与诱导组织相容性抗原(MHC)的表达和免疫调节效应,其抗病毒作用比I型干扰素弱。IFN-α广泛用于临床,如抗病毒、抗肿瘤、免疫调节等,其中用于病毒性肝炎治疗的研究发展迅速。IFN-α治疗慢性乙肝或丙肝时一般采用3 MU皮下注射,每日1 次或每周3 次,疗程长达4~6 个月,患者很难坚持;同时,IFN-α的半衰期较短(只有4 h),药物很快被代谢,在用药期间有一段时间处于有效血药浓度以下,体内的病毒又重新复制,不能持久地抑制病毒。为克服以上不足,人们又开发出了多种类型的长效IFN-α,如聚乙二醇干扰素、白蛋白融合干扰素及干扰素脂质体等。本文拟就长效IFN-α的抗病毒性肝炎的研究进展作一综述。
1 聚乙二醇干扰素
为了增加IFNα在体内的半衰期,现在广泛采用的是聚乙二醇(PEG)修饰法。PEG是一种无活性的水溶性多聚体,与蛋白质连接可增加其分子量,提高热稳定性和酸碱稳定性,同时改变药物的代谢动力学特性,减缓排泄速度,延长半衰期,还缩小了体内血药峰谷浓度差。目前已上市的有聚乙二醇干扰素α.2a(PEG.IFNα.2a)和聚乙二醇干扰素α.2b(PEG.IFNα.2b),其半衰期分别为77~90 h和36~40 h[1]。单剂量给予1.0 μg/kg PEG.IFNα.2b,在血液循环中的有效量可维持7 d,因此可每周给药一次[2]。
1.1 聚乙二醇干扰素对乙型肝炎的治疗作用 多项临床研究表明,PEG.IFNα治疗乙型肝炎患者效果要优于IFNα和拉米夫定。例如:Cooksley[3]用PEG.IFNα.2a和IFNα.2a治疗慢性乙型肝炎194例,结果PEG.IFNα.2a在HBeAg转阴、HBV.DNA抑制和ALT复常率的效果均比IFNα.2a好;Lau G[4]、Janssen HLA[5]报道,PEG.IFNα.2a、PEG.IFNα.2b对慢性乙肝患者疗效优于拉米夫定,联合拉米夫定治疗并不能使疗效提高。Leemans WF报道[6],用PEG.IFN治疗16名YMDD突变(对拉米夫定耐受)的HBeAg阳性HBV感染患者,疗程为52周,26周随访,结果其中2名患者(12.5%)HBeAg转阴,并且获得持久的病毒性反应(HBV.DN水平低于10log5 copies/ml)和生化学反应(血清ALT降至正常), 所有患者的病毒载量和ALT水平均明显下降,但停药后又反弹。这说明PEG.IFNα对拉米夫定耐受的患者仍然有效,但疗效降低。
PEG.IFNα抗乙肝病毒作用机制与IFN-α相似。IFN-α与细胞膜上干扰素受体IFNAR结合,通过Jak.STAT信号通路诱导细胞转录并翻译出一系列翻译抑制蛋白,如2,5.寡腺苷酸合成酶(2,5.OAS),双链RNA激活的蛋白激酶(PKR)和抗黏液病毒A(MxA)蛋白[7]。然后通过这些抗病毒蛋白发挥抗乙肝病毒作用。2,5.OAS被激活后可催化合成2,5寡腺苷酸(2.5A),激活RNase L,降解病毒mRNA而抑制蛋白质的合成;PKR使真核细胞翻译起始因子2a(elF2a)磷酸化而失活,抑制病毒蛋白翻译合成的启动;MxA蛋白可在逆转录后水平抑制HBV复制。用 IFN-α.2b处理HepG2.2.15细胞后,PKR和2,5.OAS mRNA水平均明显升高,并与HBV DNA水平具有一定相关性,这说明PKR和2,5.OAS mRNA均参与IFN-α.2b的抗HBV作用[8]。
1.2 聚乙二醇化干扰素对丙型肝炎的治疗作用 Zeuzem等[9]报告,185例用PEG.IFNa.2a治疗(180 μg/周,共48周),104例用IFNa.2a治疗(前12周:600万U,后36周:300万U,每周3次,共48周),两
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