[理学]蛋白质分子的结构预测与模拟.ppt

基于势函数或者力场的结构预测方法在实际应用中存在许多问题，主要原因: 我们还没有完全了解究竟是哪些力决定了蛋白质的折叠过程，同时这些力之间又是如何相互作用的 力场参数不精确，没有对溶剂处理的好方法 构象搜索过程容易陷入局部能量极小点 自然折叠的蛋白质结构与一般蛋白质构象之间的能量差比较小 研究蛋白质折叠的计算量非常大 4、预测方法评价 对各种方法所得到的蛋白质结构预测结果需要进行验证，以确定预测方法是否可行，确定其适应面。 验证的一种方法是取已知结构的蛋白质，对这些蛋白质进行模拟结构预测，并将预测结构与真实结构进行比较，分析两者之间的差距。 权威的评判机构，建立公共认可的蛋白质结构测试数据集。设立在马里兰生物技术研究中心的CASP就是这样一个系统（/casp4/） 问题与练习 ⑴利用 Chou-Fasman 算法和 氨基酸的 Chou-Fasman 参数 ，预测下面序列中的 α 螺旋区域和 β 折叠区域。 ????CAENKLDHVADCCILFMTWYNDGPCIFIYDNGP ⑵? 简述蛋白质二级结构预测最近邻方法的基本思想和算法的执行过程。 ⑶? 为什么要将多重序列比对引入蛋白质二级结构预测？这样做会带来什么好处？你觉得应该如何进一步提高蛋白质二级结构预测的准确性？ ⑷从蛋白质序列数据库中取出一条蛋白质序列，并登录到网上蛋白质二级结构预测服务器，利用服务器提供的软件预测该蛋白质的二级结构。分析预测结果，并简述实际进行二级结构预测的体会。 利用Profiles 3D－检验蛋白质结构的合理性 绿色的是合理的结构；红色的是不合理的结构 注意：以上这六个步骤是一个周期，一般而言需要反复几次的预测和校正检验的程序，最后才得到可靠的分子模型。 使用同源性建模方法预测蛋白质分子的三维结构的限制: 蛋白质分子中可供作参考的蛋白质结构及式样的多样性很有限。 在同源性很低时，两氨基酸序列比对以及在松散分子链部份的三维结构仿真都有待进一步改进和发展。 在简化位能函数及提供计算效率及处理溶剂效应方面仍有待努力 应用： 该法可以应用在蛋白质突变研究(mutation)，活性位置研究(active site)，药物设计等。 能够减少在实验上、制药上所须的时间。 相关软件及网站 Server SWISS MODEL /swissmod/ 2、SWISS- MODEL.html http://www.expasy.ch/swissmod/SWISS-MODEL.html 3、Predict Protein /predictprotein/ .tw/predictprotein SDSC1 /hm.html Program WHAT IF http://www.cmbi.kun.nl/whatif/ MODELLER /modeller/modeller.html InsightII /about/msi.html 有很多蛋白质具有相似的空间结构，但它们的序列等同部分小于25%，即远程同源。 对于这类蛋白质，很难通过序列比对找出它们之间的关系，必须设计新的分析方法，如线索化方法（折叠识别方法）。 第二种方法 线索化的主要思想： 利用氨基酸的结构倾向（如形成二级结构的倾向、疏水性、极性等），评价一个序列所对应的结构是否能够适配到一个给定的结构环境中。 建立序列到结构的线索的过程称为线索化，线索技术又称折叠识别技术。 线索化或者折叠识别的目标是为目标蛋白质U寻找合适的蛋白质模板，这些模板蛋白质与U没有显著的序列相似性，但却是远程同源的。 线索化方法一般有5个基本组成部分： （1）已知三维折叠结构的数据库； （2）一种适合于进行序列-结构比对的三维折叠信息的表示方法； （3）一个序列-结构匹配函数，该函数对匹配程度进行打分； （4）建立最优线索的策略，或者是进行序列-结构比对的策略； （5）一种评价序列-结构比对显著性的方法。 ㈠ 基本方法 假设存在有限数目的核心折叠（core folds） 核心折叠实际上是构成蛋白质空间形状的基本模式。 建立核心折叠数据库 预测---- 建立线索 U序列 与数据库核心折叠比对 取最佳核心折叠 U结构模型 一种基于序列与结构比对的最优线索化算法 令: s1, s2,…, sn为蛋白质序列S的n个元素 C1, C2,…, Cm为数据库中核心折叠C的m个核心区域 Cij为第i个核心区域第j个氨基酸位置 每一个核心区域由若干个氨基酸残基构成 ㈡、Threading方法的应用-SeqFold Accelrys应用了来自UCLA1David Eis