BDNF及周围神经再生课件.ppt

BDNF和周围神经再生 内 容 一、回顾上次内容 二、神经营养因子在周围神经再生中的作用 三、BDNF（Brain Derived Neurotrophic Factor）的结构和它的受体 四、BDNF的一般生物学作用 五、BDNF在周围神经再生中的一些研究 六、展望 一、回顾上次内容 神经营养因子的定义：在靶器官合成的，可以通过逆转运到神经元，发挥营养和维持存活作用的一种蛋白。 二、神经营养因子在周围神经再生中的作用 周围神经损伤后，神经远端发生Waller变性，引起雪旺细胞增殖并形成Bungner带，引导再生轴突向靶器官生长。同时雪旺细胞分泌神经营养因子。 三、BDNF的结构和受体 BDNF 是1982 年由德国神经生物学家Barde 及其同事首次从猪脑中纯化并发现具有防止神经元死亡功能的一种蛋白质。 其单体以含252 个氨基酸残基的前体形式合成,经加工形成119 个残基、分子量为13kD 的成熟碱性蛋白,等电点(pI) 为9.99。 神经营养素家族的理化性质比较 BDNF的结构 两个相同的这种单体非共价结合形成活性二聚体,此活性二聚体作为配体,通过配体受体结合, 激活信号传导发挥功能作用。 BDNF的基因结构 1989 年德国科学家Leibrock 等根据所测出的BDNF 部分氨基酸残基序列设计PCR 引物,用RT－PCR 方法从猪脑mRNA 中成功克隆了BDNF cDNA ,序列比较分析表明BDNF 基因编码区不存在内含子。 1991 年Ozcelik等证实人BDNF 基因位于11号染色体的11p15.5-p11.2，位于FSHB和HVBS1基因座位之间，跨度约4Mb。 鼠BDNF基因定位于第2号染色体。 大鼠BDNF基因5个外显子组成，5‘端的4个外显子与相互分离的启动子相连，3’端的外显子则编码BDNF蛋白。 BDNF的受体 和神经营养素家族其它成员一样，目前根据与受体亲和力的大小,可以分为低亲和力受体( LANR 或P75NTR) 和高亲和力受体(HANR也叫TrK受体) 。 BDNF的表达 BDNF首先在中枢神经系统的神经元中发现，它主要在下丘脑、皮质及前脑基底部的突触部位表达； BDNF在外周神经受损伤时，也可在雪旺细胞中表达； BNDF还可在肌肉细胞中表达，当肌肉失神经支配时其表达上调。 BDNA的表达受神经活动及神经递质系统的调节； 四、BDNF的一般生物学作用 既往认为BDNF多是通过轴突转运发挥作用，但是近年大量的实验证实BDNF主要是通过旁分泌方式，也可以通过自分泌方式作用到神经元发挥生物学作用。 四、BDNF的一般生物学作用 选择性地支持感觉神经元和视网膜神经节的存活； 维持中脑多巴胺能神经元胚胎细胞存活并向多巴胺能表型分化； 保护发育的运动神经元：防止培养的大鼠胚胎脊椎运动神经元的死亡；还能抑制鸡胚运动神经元的正常细胞死亡； 四、BDNF的一般生物学作用 对成熟的神经元也有保护作用：BDNF可以为损伤神经元提供营养，国外已开始试用脑内注射BDNF治疗某些神经系统疾病（如Parkinson病、肌萎缩侧索硬化症等），其治疗有一定效果。 BDNF对交感神经无作用； 在中枢神经系统的下丘脑和皮质中，BDNF的合成受神经元活动的影响：谷氨酸神经递质系统上调节BDNF的表达，GABA神经递质系统则下调BDNF的表达； 四、BDNF的一般生物学作用 在培养的神经肌肉突触系统发育中，BDNF能够快速激发突触的自发性和脉冲性突触活性，说明BDNF参与突触发育功能的调节，和神经递质功能重叠； 某些神经元，包括三叉神经感觉神经元和小脑神经元的生长则表现为对BDNF、NGF和NT-3之间的依赖性切换； 四、BDNF的一般生物学作用 BDNF还可与其它神经营养因子协同作用，如与NT-3有协同增强作用，与LIF也有作用。 BDNG、NGF和NT-3的组织分布和神经元特异是显著不同的，BDNF及NT-3能对某些不与NGF反应的神经元起作用。 四、BDNF的一般生物学作用 糖皮质激素在大脑发育和衰老中具有重要的调节作用，能够影响海马神经元在不同神经损伤因素下的生存能力，可阻止培养的大鼠神经元细胞中活性依赖性BDNF转录升高，说明糖皮质的作用可能是通过调节脑内BDNF及其它神经营养因子的水平来发挥作用。 五、BDNF在周围神经再生中的作用的一些研究 五、BDNF在周围神经再生中的作用的一些研究 Boyd等发现小剂量的BDNF对早期外科吻合的神经无明显神经营养作用，但对延迟两个月修复的神经元有促修复作用。大剂量的BDNF对两者有抑制修复作用，而可以通过阻断P75NTR受体，解除抑制。 切断新生大鼠坐骨神经后,局部应用BDNF 可减少92 %的脊髓运动神经元死亡,对中枢神经