北京大学人民医院 许俊堂 华法林的正确使用.docVIP

北京大学人民医院 许俊堂 写在课前的话 华法林诞生80多年以来，一直是唯一的口服抗凝药物，其效果得到了无数临床实验和临床实践的验证。但任何事物都是双刃剑，华法林亦是如此，只有合理应用才能达到最好的疗效。本课程将详细的介绍华法林的作用机制、药代动力学与药效学、监测指标PT/INR的测定及其剂量调整，使大家对这种口服抗凝药有更加全面的认识。 一、概述 （一）华法林的效果和安全性 华法林诞生80多年以来，一直是唯一的口服抗凝药物，其效果得到了无数临床实验和临床实践的验证。华法林是一种非常好的药物，抗凝效果好，但其安全性一直是大家关心的问题。华法林用好十分安全，根据国际大规模临床实验的结果，华法林用好，其安全性和阿司匹林无明确的统计学差别，甚至于其安慰剂对照组也无明显差别。但若华法林用不好，不但效果可能不好，而且安全性也会出问题，会导致严重出血，甚至导致病人的死亡。华法林价格便宜，用药价效比非常高。 （二）华法林主要缺陷 华法林效果非常好，安全性可以接受，但此药物也有缺陷。 1、药代动力学方法：不同的人口服相同剂量的华法林，达到的抗凝效果并不一样，而且在同一个体，在不同的时间阶段，也会发生很大的变化。 2、药效学：由于上述药效动力学方法的特点，造成华法林的药效学方面也随时发生波动。 3、起效慢：华法林的抗凝效果需要差不多7天才能达到有效的抗拴水平。 4、监测：华法林的使用必须监测国际标准化比值，较麻烦。 5、安全性：华法林用不好会带来安全性的担忧。 （三） 华法林作为对照药存在的问题 华法林现已成为各种抗凝药物，尤其是新研发的口服抗凝药物的标准对照药。华法林本身效果非常好，用好了安全性可以接受。但现在很多时候，因为医生不会用或患者的担忧药的依从性，存在很大的问题。在抗凝的临床实验过程中，这些问题都应得到充分认识。另外华法林作为对照药，必须要调节好药物的剂量。药物的剂量调节即根据国际标准化比值。若在临床实验中，华法林用药在大部分时间之内R2没有达到临床实验所要求的水平，或超过此水平，就会造成华法林血栓事件或出血事件的增加，造成患者退出试验或提前终止试验的增加，影响了对新药临床试验过程的判断。 二、华法林的作用机制 华法林主要作用于凝血瀑布反应中外源性凝血系统，作用于从组织因子Ⅶ因子复合物开始的凝血瀑布反应始动和以后的几个阶段，即影响凝血瀑布反应中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性。 肝脏合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ无活性，即此时只有抗原性，没有活性。凝血因子必须在肝脏经过羧化过程才能获得抗拴的活性。羧化过程需要还原型维生素K的参与，华法林抗凝的机制就在于抑制维生素K的还原过程，抑制维生素K还原过程中的酶的活性，使得维生素K不能由氧化阶段变成还原的形式，影响肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化过程，使得这些凝血因子停留在有抗原无活性的阶段。 左图所示为肝脏凝血因子的合成和华法林的作用机制。Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成后，同时肝脏还合成蛋白C和蛋白S，即抗凝的因子。凝血因子和抗凝因子的共同方面就在于都需要羧化过程，使得它们活化，否则二者只有抗原无活性。还原型维生素K是羧化过程所必须的辅助因子。在天然状态下维生素K都是以氧化形式存在，口服的维生素K或是其他形式的维生素也均为氧化形式。氧化形式在体内需要经过环氧化物还原酶把它变化还原形式，还原形式的维生素K才能够参与主肝脏合成的凝血引资和抗凝引资的羧化和活性过程。华法林的作用就在于抑制环氧化物还原酶，抑制了酶以后，维生素K就不能够被还原，不能参与凝血引资的羧化过程，起到抗凝的作用。 三、华法林的药效学和药代动力学 （一）华法林的药代动力学 华法林口服吸收非常好，生物利用度非常高，药物的绩效反应好，在健康个体口服90分钟后血药浓度可达到高峰；半衰期，消旋体的半衰期为36～42小时，在血浆中几乎百分之百与血浆蛋白结合。胎儿的血药浓度跟母体接近，因此孕妇若口服华法林，胎儿血液中华法林浓度跟母体接近，这一点在抗凝的过程中，对于孕妇要充分考虑。但人的乳汁中没有发现华法林的存在，因此哺乳期的妇女口服华法林，对新生儿无影响。 （二）华法林的剂效反应 华法林的剂量反应关系变异非常大，受许多因素影响，因此临床上要对华法林进行监测。影响包括个体间的不同，也包括同一个体的变化；华法林的药代动力学，也就是华法林的吸收、代谢、排泄方面不同，抗凝效果也会有不同；技术因素也有影响，例如检测实验室的指标，也会影响华法林的监测。 （三）华法林的代谢酶 现在口服的华法林是一种外消旋的混合物，为异构体，包括R和S。华法林主要经过肝脏的P450系统进行代谢，S异构体主要经细胞色素酶的2C9来代谢，R异构体主要经过细胞色素酶的1A2和3A4进行代谢。酶清除的半衰期，外消旋混合物是37±15小时，R异构体是43±1