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化疗相关性肝损伤诊治 内容提要4312药物性肝损伤概况和诊断 药物性肝损伤的高危因素引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整药物性肝损伤的防治药物性肝损伤drug-induced liver injury,DILI，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤临床表现可以从无任何症状，发展到急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）甚至死亡[1] Pharmacoepidemiol Drug Saf, 1999,8(4): 275-283.[2] Eur J Clin Pharmacol, 2005,61(2): 135-143.[3] Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20.[4] Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006, 15(4): 241-243.药物性肝损伤的流行病学美国在新英格兰杂志报道：占住院肝病患者的2%～5%占成人肝病患者的10%占暴发性肝衰竭的25%-50%我国 ：占住院肝病患者的 1%～5% 占急性肝炎患者的10% 占暴发性肝炎患者的12.2% 中国DILI数据-抗肿瘤药物高居第5位汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况最常见的五类药物依次为 1. 抗结核药-31.3% 2. 中草药-18.6% 3.抗生素-9.7% 4.非甾体抗炎药-7.6% 5. 抗肿瘤药-4.7%Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825–829.抗肿瘤药物与急性肝衰竭2002年，美国一项调查研究表明，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因[1]2013年回顾分析38个国家，6370例肝衰竭患者结果显示:DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位居第2位(11.9%)的急性肝衰竭由抗肿瘤药物引起[2][1] Ann Intern Med. 2002;137(12):947–54.[2] J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.DILI机制----3步模型Step1.最初的细胞损伤：直接细胞应激、线粒体抑制或代谢异常、特异免疫反应 导致炎症细胞因子的释放Step2.线粒体功能损伤Step3.细胞凋亡及细胞坏死[1] Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-3053.[2] Dahab A A, et al. Anal Methods. 2012; 4: 1887-1902.哪个因素在药肝发生中发挥始动作用？1）氧化应激及免疫2）炎症哪个因素直接导致DILI？炎症为主哪个因素贯穿DILI发生全过程?1）氧化应激2）炎症3）关键环节：炎症级联放大，坏死→炎症→凋亡/坏死急性 90%以上，3个月为界。慢性不足10%，少数胆汁淤积型延迟（1年）。多发生于给药后5-90天。诊断依据：基于病史、可疑用药、除外其他肝病。药物性肝损伤-排他性诊断DILI的临床表现：　绝大多数轻症患者没有相应的临床症状，少数有非特异性症状，症状明显者多为重症DILI的生化指标：谷丙转氨酶（ALT）：主要指标，用于监测和调整药物用量谷草转氨酶（AST）：ALT 的补充检查指标，不能单独使用碱性磷酸酶（APL）：胆汁型和重型DILI的特异性参考指标总胆红素（TB）：反应肝细胞损伤、预后和分型的重要指标DILI临床诊断标准★有与DILI发病规律相一致的时序关系：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5～9O d内。停药后出现肝细胞型损伤的潜伏期≤ 15 d，出现胆汁淤积型和混合型肝损伤的潜伏期≤ 30 d (除慢代谢药物外) 。有停药后，肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8 d内下降 5O％(高度提示)，或30 d内下降≥ 5O% (提示)；胆汁淤积型和混合型的血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降≥ 5O%（提示）★ 既往是否有该药导致肝损伤的相关报道。★必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。★再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上诊断标准的① +②+③ ，或前3项中有2项符，加上第④项，可基本诊断为药物性肝损伤DILI排除诊断标准◆不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝细胞型损伤的间期 15 d，发生胆汁淤积型或混合型肝损伤 3O d(除慢代谢药物外)。 ◆停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30 d内下降 5O% ；在胆汁淤积