肿瘤进展的microRNA调控机制与靶向治疗策略.docVIP

肿瘤进展的microRNA调控机制及靶向治疗策略 肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，其持续进展是导致患者死亡的主要原因。肿瘤的进展过程受到基因控制，而微小RNA（microRNA，miRNA）在其中的作用备受关注。miRNA通过靶向结合特定mRNA，引起后者降解或抑制蛋白质的翻译，从而对肿瘤相关基因的表达发挥关键调控作用。因此，鉴定肿瘤进展过程中的关键miRNA，进而揭示其调控的信号通路，对于肿瘤的靶向治疗具有重要意义。 本项目围绕肿瘤进展中的主要结点分子，阐明了miRNA在其中的作用及其构成的调控网络，为肿瘤的治疗提供了新的有效靶点。（1）在核心癌蛋白c-Myc介导的肿瘤进展中，我们发现c-Myc能够结合到miR-101的启动子区并募集以EZH2为核心的PRC2复合物，进而催化组蛋白发生H3K27me3的修饰，导致miR-101的表观遗传学沉默；miR-101通过负性调控下游靶基因STMN1、CXCR7和JUNB的表达来控制细胞的增殖、转移、血管新生等过程；miR-101还能负性调控PRC2复合物中的两个组分——EZH2和EED，从而在miR-101与PRC2之间形成一个双负反馈环路，该环路的失衡是导致肝癌细胞中miR-101完全沉默以及下游信号通路出现异常的关键原因。而在其他肿瘤中，c-Myc还受到miR-200 家族和miR-106b-93-25簇的靶向抑制。上述主要研究结果发表在Hepatology、Endocrinology等杂志，并获杂志同期专文评述。（2）在干细胞因子Oct4介导的肿瘤进展中，发现Oct4是miR-145的靶基因，肝癌细胞中高表达的假基因Oct4-pg4的转录产物通过与Oct4的mRNA竞争性结合miR-145，解除了后者对Oct4的靶向抑制作用，从而促进肝癌进展。研究结果发表在Carcinogenesis杂志。（3）在HER2阳性进展性乳腺癌中，发现miR-200c的失调是导致肿瘤对治疗性HER2单抗Trastuzumab耐药的重要机制。在耐药细胞中，TGF-β信号通过ZEB1抑制miR-200c的表达，而ZEB1和ZNF217均是miR-200c的靶基因，ZNF217是调控TGF-β表达的关键转录因子，从而证实肿瘤细胞中存在TGF-β/ZEB1/miR-200c/ZNF217/TGF-β的正反馈环路，导致肿瘤细胞对Trastuzumab产生耐药。研究结果发表在Int J Cancer杂志。此外，miR-7、miR-203、miR-320a、miR-375和miR-568等在肿瘤进展中的作用也得到阐明。 在深入揭示miRNA介导的肿瘤进展信号通路的基础上，我们建立了肿瘤分子靶向干预的新方法。我们以上述关键信号分子为抗原，利用识别该抗原的单链抗体与转位结构域和促凋亡分子构建融合蛋白，使之识别肿瘤细胞，内化和转位进入细胞液，诱导细胞凋亡；将抗体与核酸结合蛋白融合，使之结合miRNA等小核酸分子，并靶向运输到肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。相关研究结果发表在Biomaterials等杂志。 上述研究结果共发表SCI论文22篇，其中影响因子大于10的1篇，大于5的6篇，研究获得国家发明专利授权2项。截至2016年3月，论文被SCI收录杂志他引275次。项目研究成果受到国内外同行的广泛关注和认可，其中发表在Hepatology杂志的论文获得杂志同期述评，德国著名消化系肿瘤专家Malek教授在述评中认为，该项研究深入揭示了miRNA主导的调控肝癌发生发展的复杂分子网络，为肝癌的分子靶向治疗和预后评价提供了新思路。  序号 论文专著名称 刊名 作者 影响因子 年卷页码（xx年xx卷xx页） 发表时间 通讯作者 第一作者 国内作者 SCI他引次数 他引总次数 知识产权是否归国内所有 1 c-Myc-mediated epigenetic silencing of microRNA-101 contributes to dysregulation of multiple pathways in hepatocellular carcinoma. Hepatology Wang L, Zhang X, Jia LT, Hu SJ, Zhao J, Yang JD, Wen WH, Wang Z, Wang T, Zhao J, Wang RA, Meng YL, Nie YZ, Dou KF, Chen SY, Yao LB, Fan DM, Zhang R, Yang AG. 11.055 2014; 59(5): 1850-63. 2014.05 杨安钢、张瑞 王磊 张翔、贾林涛、胡思隽、赵晶、杨建栋、温伟红、王哲、王涛、赵晶、王瑞安、孟艳玲、聂勇战、窦科峰、陈思毅、药立波、樊代明 31 45 是 2 Pote