胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较20090810简课件.pptVIP

5-FU 广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。胃癌常用联合化疗方案中约90%含有5-FU 5-FU化疗的缺点 缺乏肿瘤选择性，体内广泛分布: 主要不良反应：骨髓、消化系统、 CNS以及皮肤不良反应 半衰期短：T1/2 = 10分钟 需要持续静脉输注 　　　　 需同增效剂四氢叶酸(LV)同时使用 不可口服 增加住院费用，影响生活质量 早期通过维持血浆5-FU浓度，进而维持和提高肿瘤组织药物浓度 替加氟、UFT 与 S1 FT207 替加氟 — UFT和S1的基本成分 1966年合成FT207 5-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身 脂溶性提高，可以口服，毒性小于5-FU 但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然较大 1984年制造UFT＝ FT207＋U（1：4） 由于尿嘧啶(U) 减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和肿瘤组织的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间延长 直接提高肿瘤组织5-FU药物浓度，同时降低血浆5-FU浓度 选择性肿瘤内活化的口服氟尿嘧啶类药物 希罗达? （卡培他滨） * 以下是希罗达改善总体生存率的5 年数据更新材料。在下面这张图表中， 5-FU/LV的5年总体生存率为68.4%，而希罗达的5年总体生存率为71.4%，两种治疗方案的5年绝对差异为 3.0%，其风险比=0.86（ 95% 可信区间: 0.74–1.01 ），优效性检验 p=0.06 。因此，从生存率上看，希罗达单药辅助治疗结肠癌不劣于5-FU/LV且有提高趋势。 * * X-ACT研究中比较了希罗达与静脉推注5-FU的结果，在交叉研究的比较中，可见希罗达的生存期可以与静脉持续输注5-FU相媲美/在下面这张图表中，蓝线是代表5-FU/LV治疗组，(纳入患者983例) ，桔色为静脉持续输注组，黄线是代表希罗达治疗组（纳入患者1004例），可以看到后两者的曲线非常接近 希罗达在结直肠癌的剂量是经过大量研究证实的有效且安全，因此单药治疗推荐剂量是2500mg/m2/日，分二次口服，第1天到第14天，每3周一次；希罗达联合治疗：推荐剂量是：2000mg/m2 /日，分二次口服，第1天到第14天，每3周一次。在早餐或晚餐后30分钟内服用。 * 下图显示的是关于5年总生存期的亚组分析情况。根据相应的数据资料，对照了偏向于卡培他滨或是偏向于5-FU危害比和 95% 可信区间。由此可见，不论性别、年龄、淋巴结还是基线CEA水平，希罗达在5年生存率上均明显获益，优于5-FU。 * * 追求持续提高肿瘤组织内的药物浓度始终是氟脲嘧啶类药物的发展方向，以实现高效、低毒的目标 S1 是通过维持全身5-FU浓度模拟静脉输注 抗肿瘤活性 毒性 TP DPD OPRT 沿着UFT同样的思路，S1试图通过CDHP抑制肝脏二氢嘧啶脱氢酶（DPD）的活性减少5-Fu的降解，维持血中和肿瘤组织中5-Fu有效浓度 降解 CDHP （Gimeracil）吉莫斯特，抑制DPD，合成于1978年1 OXO（Oteracil），抑制OPRT， 合成于1954年前2 1、Tatsumi K, Fukushima M, Shirasaka T, Fujii S. Jpn J Cancer Res. 1987 Jul;78(7):748-55. 2、BRANDENBERGER, H., Biochim. et Biophys. Acta, 15,108 (1954). 肿瘤组织5-FU的浓度获得了特异性的提高 肿瘤组织 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 正常组织 ×3.2 ×21.4 血浆 5-FU Schuller J et al.Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291-297 抗肿瘤活性 毒性 希罗达直接提高肿瘤细胞内浓度 TP DPD OPRT 降解 希罗达? 结直肠癌辅助治疗治疗首选 不同临床分期的结直肠癌的5年生存率 5年生存率 (I/II期) (III期) (IV期) Ries et al (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2000. National Cancer Institute. Bethesda, MD. At: /csr/1975_2000. 适合辅助化疗的CRC患者 Stage I T1, N0, M0 T2, N0, M0 Stage II A: T3, N0, M0 B: T4, N0, M0 Stage III A: T1-2, N1, M0 B: T3-4, N1, M0 C: