胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较20090810简课件_1.pptVIP

胃癌化疗的口服氟尿嘧啶药物及其III期研究比较 5-FU 广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。胃癌常用联合化疗方案中约90%含有5-FU 5-FU化疗的缺点 缺乏肿瘤选择性，体内广泛分布: 主要不良反应：骨髓、消化系统、 CNS以及皮肤不良反应 半衰期短：T1/2 = 10分钟 需要持续静脉输注 　　　　 需同增效剂四氢叶酸(LV)同时使用 不可口服 增加住院费用，影响生活质量 早期通过维持血浆5-FU浓度，进而维持和提高肿瘤组织药物浓度 替加氟、UFT 与 S1 FT207 替加氟 — UFT和S1的基本成分 1966年合成FT207 5-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身 脂溶性提高，可以口服，毒性小于5-FU 但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然较大 1984年制造UFT＝ FT207＋U（1：4） 由于尿嘧啶(U) 减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和肿瘤组织的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间延长 UFT、S1 是通过DPD抑制剂维持全身5-FU浓度模拟静脉输注 UFT和S1试图通过抑制肝脏二氢嘧啶脱氢酶（DPD）的活性减少5-Fu的降解，维持血中和肿瘤组织中5-Fu有效浓度 为了抵消全身5-FU浓度提高带来的严重的消化道反应，S1采用了消化道粘膜保护剂OXO（Oteracil，1987年开始用于粘膜保护） 希罗达突破传统模拟静脉输注模式，直接提高肿瘤组织5-FU药物浓度 选择性肿瘤内活化的口服氟尿嘧啶类药物 希罗达? （卡培他滨） 近年来胃癌氟尿嘧啶药物治疗的主要的大型III期临床研究 原因 日本研究病人情况较好 入组标准的问题：肿瘤负担较轻 JCOG9912试验入选标准包括手术后复发的病人，这些病人往往肿瘤负担较轻且入选标准不要求有可测量的病灶，不入选严重的腹膜转移的病人 SPIRIT试验 也有超过20％的手术后复发病人 REAL2研究剔除了复发的病人，ML17032要求有可测量的病灶 病人体力状况好（日本入组病人PS≥2仅占1.4 ％ 1 ，而REAL2研究超过10％2） 二线治疗在日本研究中有巨大贡献 日本的研究生存期都长，二线治疗发挥很大作用3 而二线治疗往往不归定使用什么方案，所以对药物疗效缺乏可靠的评价 如SPIRITS，采用二线治疗的病人占75％，且二线治疗可随意使用Taxan、IRINOTECAN或CISPLATIN4 REAL2接受二线治疗的病人为14％，ML17032为22％，远低于日本研究 在对比日本研究的时候，看TTP/PFS可能更有意义 近期的口服氟尿嘧啶III期临床研究热点 FLAGS：CS vs CF 卡培他滨和 S-1的直接比较,生存受益也有优势 回顾性研究也认为卡培他滨疗效优于S-1 中国正进行的氟尿嘧啶类治疗胃癌的III期国际多中心临床 希罗达成为胃癌治疗的新标准： 各种分子靶向药物都以希罗达作为基础化疗 小结 氟脲嘧啶类药物的发展始终是朝着特异性提高肿瘤内5-FU浓度的方向前进的，以实现高效、低毒的目标。 近年来以口服氟尿嘧啶的多中心临床研究较多，希罗达是唯一被国际多中心研究证据证明优于5-FU的口服氟尿嘧啶 作为III期临床的Meta分析和FLAGS试验是较新的胃癌氟尿嘧啶药物研究的相关进展，对晚期胃癌希罗达疗效优于S1。 无论在中国还是欧洲，未来的III期临床研究以卡培他滨作为胃癌化疗新的基石药物 替加氟作为最早的口服氟尿嘧啶，也是UFT和S1的基本成分，于1966年合成。 作为5-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身，脂溶性提高，可以口服，毒性小于5-FU。 但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然较大，限制了其应用。 希罗达? （卡培他滨）选择性肿瘤内活化的口服氟尿嘧啶类药物 直接提高肿瘤组织5-FU药物浓度，同时降低血浆5-FU浓度 因此，作为唯一靶向的卡培他滨是胃肠道肿瘤化疗的新基石 希罗达成为胃癌治疗的新标准，各种有前景的大型临床以希罗达为基础开展。 包括在亚洲、欧洲不同国家进行的，不同治疗人群的（可手术的患者的围手术期用药或进展期的患者一线化疗），以及和靶向药物的联用。 Renal- and liver-related toxicities. It is worth noting that liver-related toxicities are higher for CS. Ajani et al. ASCO GI 2009 * * 追求持续提高肿瘤组织内的药物浓度始终是氟脲嘧啶类药物的发展方向，以实现高效、低毒的目标 肿瘤组织5-FU的浓度获得了特异性的提高 在相同的血药浓度下获得更高的肿瘤组织内浓度 肿瘤