高剪切湿法制粒工艺在小试和中试发大中应用.pptx

高剪切湿法制粒工艺在小试和中试发大中应用目录CONTENTS常用制粒方法简试研究总结与应用常用制粒方法简介工艺放大研究小试研究总结与应用实际运用05Part one常用制粒方法简介小试研究常用制粒方法简介结果与讨论实际运用0505常用制粒方法简介原料药粉碎高剪切湿法制粒熔融制粒直接压片干法制粒沸腾制粒喷雾干燥混合熔融凝固粉碎外加辅料混合溶液冷冻真空干燥混合混合制粒整粒干燥外加辅料混合溶解/混悬喷雾/干燥混合混合挤压粉碎外加辅料混合混合压片装胶囊包衣常用制粒方法简介干法制粒高剪切湿法制粒流化床制粒直接压片热熔挤出制粒常用制粒方法简介—湿法制粒优点：适合于湿不敏感药物改善流动性防止各成分的离析防止粉尘飞扬及器壁粘附调整堆密度，改善溶解性1.1 湿法制粒的颗粒成型机制：固桥连接的粉末聚集过程1.2 颗粒成型机制：湿颗粒液体饱和度对影响颗粒性质的影响1.3 湿法制粒的颗粒成型机制：液体饱和度对孔隙率的影响湿颗粒的含水量和颗粒紧实程度需要进行优化，以获得合理的湿颗粒液体饱和度1.4 功耗曲线：加液量—搅拌桨功耗之间的关系II：S2-S3，液桥形成，母核形成III：S3-S4，颗粒成型，制粒终点的可行区间IV：S4-S5，过度制粒，颗粒黏连成球V：S5以上，过多液体，固体物料形成浆液Part two常用制粒方法简介小试研究小试研究实际运用0505小试研究--高剪切湿法制粒的关键工艺参数质量属性工艺参数颗粒粒径颗粒堆密度、振实密度颗粒孔隙率颗粒水分批量/填充水平液体用量粘合剂温度粘合剂加入方式粘合剂加入速度搅拌桨转速切割刀转速制粒时间终点扭矩/功率片剂硬度、脆碎度片剂崩解时限片剂溶出度小试研究—处方组成辅料类型成分用量/%填充剂微晶纤维素（内）64.5填充剂无水乳糖（内）30.0粘合剂羟丙基纤维素（内）3.0崩解剂交联羧甲基纤维素钠（内）1.0崩解剂交联羧甲基纤维素钠（外）1.0润滑剂硬脂酸镁（外）0.5三个工艺参数 - 叶轮线速度（4.0、4.75和5.5 m/s），湿法制粒时间（30、60和90 s），加水量（20％、30％、40％，w/w），以1L规模进行全因子DoE研究。 搅拌速度、加水量、制粒时间粒径分布、孔隙率、堆密度小试研究—实验设计表2 DoE实验设计的参数水平研究参数水平加水量（%）叶轮速度（m/s）湿法制粒时间（s）低204.030中304.7560高405.5090表3 全因子DoE实验设计批次加水量（%，w/w）叶轮速度（rpm）湿法制粒时间（s）1404.03023045904205.5305204.03063045908404.0909304.75601040509012304.7560小试研究—实验设计制粒参数改变对颗粒分布几乎无影响制粒参数相同，重复四次实验，各批次粒度分布无差异（重复性好）在较高粒度范围（＞400 μm），批次之间差别较显著小试研究—实验结果结论：加水量40%时，其他参数的改变对颗粒性质--孔隙率的影响较显著常用制粒方法简介Part three小试研究放大规则研究05 高剪切制粒工艺放大：基本考虑因素① 制粒设备形状和搅拌桨形状相似 几何相似原则② 小规模和放大规模的填充体积比相同 批量放大倍数 = 设备容积放大倍数粘合剂的加液时间相同 加液速度放大倍数 = 批量的放大倍数④ 粘合剂（介质）的液体量 工艺放大中可能需要调整⑤ 制粒时间（粘合剂加液后） 原则上工艺放大中保持不变 大生产制粒时间可以固定（适用于制粒终点窗口较宽的处方）， 也可以不固定（以扭矩或功耗确定制粒终点） 放大规则研究—搅拌速度放大规则 ① 搅拌桨转速放大规则公式： w2/w1=[D1/D2]nw：角速度； D：叶轮直径；1、2代表不同的规模n=1：指对应于保持恒定的叶轮尖端线速度； n=0.5：对应于保持恒定的Froude常数；n=0.8：经验常数（不常用）。表2-1：1L规模与10L规模在不同放大规则时参数的确定（下标1: 1L；下标2: 10L）叶轮直径（D1,m）叶轮直径（D2,m）叶轮速度（rpm1）速度放大规则n值叶轮速度（rpm2）10L锅中叶轮尖端线速度（m/s）0.1460.3628叶尖速度1305.64.800.1460.3628经验剪切力0.8353.05.540.1460.3628弗劳德常数0.5438.16.88注：在速度放大规则中，湿法制粒时间恒定为30 S 放大规则研究—制粒时间放大规则② 制粒时间放大规则公式： t1/t2=D1/D2叶轮尖端速度恒定时，D1/D2= w2/w1，即桨叶旋转总数保持不变。右图表示加水量32%，叶尖速度5.5m/s，10L规模，不同制粒时间孔隙率的变化。在30