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VEGF与鼻咽癌研究现况及其临床意义 　　【摘要】 鼻咽癌是我国南方常见的恶性肿瘤之一，5年生存率持续在50%～60%之间，预后较差。血管内皮生长因子属于血小板源生长因子家族，是目前所知唯一特异作用于血管内皮细胞的因子。它非特异性的低表达于人类大部分组织中，但是在大多数肿瘤组织中异常高表达。VEGF与肿瘤的发生、发展、治疗、预后密切相关，是一个具有潜在价值的肿瘤标志物，有望成为肿瘤靶向治疗的理想新靶点。研究发现，VEGF在鼻咽癌组织中同样存在高表达现象，细胞水平利用VEGF基因沉默技术可以抑制鼻咽癌细胞的增殖，因此以VEGF为靶点的治疗方法可能为临床鼻咽癌治疗开辟新途径。本文就VEGF与鼻咽癌的研究现状作一综述。 　　【关键词】 鼻咽癌； VEGF； 靶点 　　鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我国高发恶性肿瘤之一，其发病机制尚不十分明确，治疗效果及预后较前虽有明显改善，但仍不理想。晚期鼻咽癌患者5年生存率仍徘徊在50%～60%左右[1]。目前研究表明，VEGF是目前所知唯一特异作用于血管内皮细胞的因子，属于血小板源生长因子家族。鼻咽癌患者肿瘤组织中VEGF的mRNA表达或血液中VEGF蛋白水平可作为分析肿瘤状况及预后的指标。本文就鼻咽癌与VEGF之间的研究进展进行简单的阐述。 　　1 鼻咽癌 　　鼻咽癌是一种由受多基因遗传和环境因素影响的肿瘤。在中国南方（包括国外中国南方移民及后裔）发病率极高，尤其是广东省，鼻咽癌发病率较欧美等其他地区高25～30倍。其病因学较复杂，主要包括以下因素。 　　1.1 生物因素 刘育希等[2]研究发现鼻咽癌患者EB病毒感染率高达92.5%～98%，说明EB病毒与鼻咽癌的生成、发展密切相关。EB病毒感染人体后长期潜伏，可表达多种基因如LMP、EBNA等。并通过NF-κB信号介导、促肿瘤血管生成、激活癌基因和抑制抑癌基因等不同机制引发鼻咽癌。 　　1.2 遗传因素 流行病学研究显示约8%～10%的鼻咽癌患者具有家族聚集现象，曾益新[3]通过对32个讲广州话的鼻咽癌高发家系进行全基因组扫描连锁分析，将鼻咽癌的遗传易感区域定位在4号染色体8.29cM的4pll～pl4区内，进一步提示遗传因素是鼻咽癌发生的一个重要因素。 　　1.3 环境因??? 据流行病学统计，广东地区鼻咽癌发病率居全国之首，达到男性30.96/10万、女性15.45/10万。当地人经常食用亚硝胺含量高的食物如咸鱼及腌制食物，而在广东调查发现鼻咽癌高发区大米和水中微量元素镍的含量较低发区高，在鼻咽癌患者的头发中镍的含量亦较低发区高。动物实验表明：镍能促进亚硝胺诱发鼻咽癌。所以环境因素也是诱导鼻咽癌的发生、发展的重要因素。 　　迄今为止，在早期发现鼻咽癌方面很少有特异性的诊断方法，很多患者都是因为晚期颈部淋巴结肿大前来就医，从而耽误了治疗的最佳时段。寻找鼻咽癌发生、发展和预后相关的分子标志物，推动实现早期诊断和个体化治疗，成为一个重要的研究方向。经研究发现，大部分肿瘤的发生发展是在多种机制下多阶段形成的，并涉及多种癌基因或抑癌基因，如P53、bcl-2、20，Ras、Raf、Racl、MAPK、Fos等[4]，而目前对鼻咽癌的研究有显著结果的主要集中在对血管内皮生长因子的研究上。 　　2 VEGF 　　VEGF，早期亦称作血管通透因子（vascular permeability factor VPF），是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可在体内诱导新的血管形成。1989年有学者在牛垂体星形胶质细胞体外培养时得到VEGF[5]，经过克隆与基因测序，表明VPF与VEGF是同一基因编码的同一蛋白。VEGF基因位于6p21.3，基因全长为14 kb，由8个外显子和7个内含子组成。VEGF有下述几种亚型：VEGF-A、-B、-C、-D及-E，其中最重要的是VEGF-A。VEGF家族的所有成员都能够结合细胞表面酪氨酸激酶受体（VEGFRs），形成异二聚体，刺激酪氨酸磷酸化，并激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3信号通路，使其效应基因的转录因子激活或使mRNA降解，从而发挥促血管生成的生物学效应。 　　VEGF-A能够促进内皮细胞的有丝分裂、迁移，并能够促进巨噬细胞与粒细胞的趋化反应，其机制是与VEGFR-1（受体Flt-1）和VEGFR-2（KDR/FLK-1）结合，直接作用于血管内皮细胞，促进血管内皮细胞增殖；VEGF-A与受体结合后促进内皮细胞迁移和基膜水解，从而增加血管通透性。VEGF-B对胚胎血管的形成（尤其是心肌组织）起重要作用，当与VEGFR-1结合后可诱导病理性血管的生成和激活肿瘤的进展与转移。而VEGF-C、D主要促进淋巴管的形成，VEGF-C通过与VEGFR-3